乳糜泻中的原发性甲状旁腺功能亢进症：诊断挑战与治疗策略

《Nutrients》：Primary Hyperparathyroidism in Celiac Disease: Diagnostic Challenges and Therapeutic Strategies

　　

乳糜泻（Celiac disease, CD）是一种由遗传易感个体摄入麸质引发的原发性免疫介导性肠病。摄入麸质可导致小肠绒毛萎缩，进而引起包括维生素D和钙在内的多种维生素及营养素吸收障碍。这可能造成维生素D缺乏，从而生理性刺激甲状旁腺激素（Parathyroid Hormone, PTH）分泌，继而引发继发性甲状旁腺功能亢进症。CD中的吸收不良和甲状旁腺功能亢进症可导致代谢性骨病（Metabolic Bone Disease, MBD），包括骨质减少或骨质疏松症。通过无麸质饮食（Gluten-Free Diet, GFD）纠正CD并不总能逆转MBD。尽管CD中的吸收不良是继发性甲状旁腺功能亢进症的公认原因，但一些病例报告也提示CD与原发性甲状旁腺功能亢进症（Primary Hyperparathyroidism, PHPT）之间存在潜在关联。在这篇文献综述中，研究人员展示了来自观察性研究、病例系列和病例报告的证据，这些证据提示CD与PHPT可能存在关联或共存。尽管CD与PHPT之间的确切关系尚不清楚，但有限的证据表明这两种疾病可能相互关联，或彼此独立共存，而GFD治疗可能揭示CD患者潜在的PHPT。一种提出的机制是，CD中的维生素D缺乏减弱了维生素D介导的甲状旁腺细胞增殖抑制作用，可能促进PHPT的发生；然而，目前的证据尚不足以确立因果关系。PHPT和CD均可导致伴有骨折风险增加的MBD，并对生活质量和整体健康产生不利影响。监测PTH、维生素D和钙水平对于识别持续性甲状旁腺功能亢进症以及在纠正吸收不良后揭示潜在的PHPT至关重要。本文献综述强调了连接这两种疾病的发病机制认知空白，并指出未来需要开展研究以阐明其潜在关系。由于手术是PHPT唯一的治愈性治疗方法，对于在纠正吸收不良后仍存在持续性甲状旁腺功能亢进症的患者，应评估其是否合并可能的PHPT，因为他们可能需要涉及胃肠病学家、内分泌学家和内分泌外科医生的跨学科管理。

1. 引言

乳糜泻（CD）是一种由遗传易感个体摄入麸质引发的原发性免疫介导性肠病。在美国约有300万人患有CD，但其中约60%-70%未被诊断。全球患病率约为世界人口的1/100。CD与维生素和微量元素缺乏以及代谢性骨病（MBD）相关，也可伴发其他自身免疫性疾病。在易感个体中，麸质暴露诱导免疫介导的小肠绒毛萎缩，导致营养吸收受损，进而引起营养不良和其他并发症。CD诊疗中一个持续争论且文献不断演变的重点是骨骼健康的监测。CD患者发生骨质疏松症的风险很高，这种情况下的骨质疏松症通常归因于维生素D吸收不良引起的继发性甲状旁腺功能亢进症。然而，在过去二三十年间，已有数例CD合并原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）的报道，提示这两种看似不相关的疾病之间存在关联。本综述探讨了描述CD与PHPT关联的已报告病例，并强调了对两者关系认知的重要空白，有待未来研究进一步探索。

2. 文献检索

在PubMed数据库中进行了文献检索，以确定报告PHPT与CD共存的期刊文章。检索限于2001年1月至2025年8月期间发表的英文文章。检索策略包括以下关键词：“celiac disease”、“primary hyperparathyroidism”、“bone disease”、“gluten-free diet”、“parathyroid hormone (PTH)”和“osteoporosis”。确定了描述CD患者随后发生或被诊断为PHPT的期刊文章。检索未限制特定年龄组或人群，也未排除信息不完整的病例报告。尽管这并非详尽列表，但它代表了受CD影响且可能共存PHPT和骨并发症的广泛患者群体。

3. 乳糜泻与原发性甲状旁腺功能亢进症

尽管CD因吸收不良和维生素D缺乏而与继发性甲状旁腺功能亢进症密切相关，但过去几十年也有报告指出CD与PHPT之间存在关联。Maida等人的病例系列报告称，CD患者中PHPT的患病率为2.3%，高于一般人群中估计的患病率（0.84%-1.02%）。所有患者均为单腺体甲状旁腺腺瘤，而非继发性甲状旁腺功能亢进症中常见的增生。Ludvigsson等人基于大型人群样本研究了17121名CD患者，发现CD患者患PHPT的风险增加2倍，尤其在确诊后的前5年内。在一项针对因疑似散发性PHPT接受初次甲状旁腺切除术评估的成人患者的回顾性研究中，因存在胃肠道症状而接受CD筛查的患者中，约有6%的CD血清学结果呈阳性。这些发现进一步强调了CD与PHPT之间的关联。大多数关于PHPT和CD的病例报告提及存在甲状旁腺腺瘤，而非单纯的甲状旁腺增生。CD患者中常见PTH水平升高，这是继发性甲状旁腺功能亢进症的结果，可能掩盖或延迟PHPT的诊断。有趣的是，在这些病例报告中，大多数患者是在开始无麸质饮食（GFD）且CD得到控制或治疗后诊断为PHPT。有假设认为，CD患者吸收不良导致的维生素D缺乏可能会使血钙水平降至正常范围，因为维生素D在肠道钙吸收中起关键作用。随后的GFD治疗改善了钙和维生素D的吸收，这可能揭示潜在的高钙血症并导致PHPT的诊断。因此，CD患者的GFD可以在补充维生素D储备后揭示PHPT。另一个假设是，CD中小肠炎症产生的自身抗体滴度增高可能触发易感个体的PHPT，而GFD治疗CD可使肠黏膜逐渐愈合，最终降低PHPT发生的风险。在报告的病例中，多名患者出现严重疲劳和脆性骨折，这促使对骨质疏松症的继发原因进行评估，包括CD和PHPT。Sestamibi甲状旁腺扫描和颈部超声检查显示存在单个增大的甲状旁腺，提示为甲状旁腺腺瘤而非继发性甲状旁腺功能亢进症。病例分析显示，大多数患者的甲状旁腺腺瘤位于右下腺体，其次为左下、左上和右上腺体。

4. 机制

已提出几种假说解释CD与甲状旁腺腺瘤发展之间的关联，包括维生素D对甲状旁腺细胞增殖抑制作用的丧失、两种疾病的独立共存以及自身免疫机制。维生素D，特别是其活性代谢物1,25-二羟基维生素D，可抑制甲状旁腺细胞增殖并抑制甲状旁腺激素基因转录，从而减少PTH合成和分泌。CD导致维生素D吸收不良，从而减弱维生素D对甲状旁腺增殖的抑制作用，可能促进与甲状旁腺肿瘤发生相关的原癌基因表达。此外，钙敏感受体（CaSR）是响应细胞外钙调节PTH分泌的关键因子，已被牵涉到原发性甲状旁腺功能亢进症的发病机制中。在增生性甲状旁腺和甲状旁腺腺瘤中观察到CaSR表达降低。由于CaSR下调并非仅由高钙血症引起，这种表达降低可能归因于其他内在因素。实际上，CaSR敏感性降低或缺陷会提高抑制PTH分泌所需的钙调定点，导致原发性甲状旁腺功能亢进症特征性的持续性PTH分泌。未经治疗或控制不佳的CD长期病程，伴随维生素D和钙吸收不良，最终可能导致三发性甲状旁腺功能亢进症，即甲状旁腺增生并随后自主分泌PTH。尽管有人提出了“四发性甲状旁腺功能亢进症”这一术语，但它并非被广泛认可的概念或既定的临床实体。Brain等人将四发性甲状旁腺功能亢进症描述为从自主性甲状旁腺增生进展为甲状旁腺腺瘤的过程。然而，一项对2230名有甲状旁腺腺瘤病史并接受甲状旁腺切除术患者的回顾性研究发现，维生素D缺乏患者发生多腺体病变的可能性较低，这与增生发展为腺瘤的观点相悖。因此，四发性甲状旁腺功能亢进症的概念和发病机制仍有待进一步阐明。在甲状旁腺肿瘤和CD中也观察到维生素D受体表达降低。维生素D信号减弱可能激活参与肿瘤发生的细胞通路，包括上调细胞周期蛋白D1的表达。事实上，当将细胞周期蛋白D1诱导的PHPT转基因小鼠暴露于不同水平的膳食维生素D时，那些接受维生素D缺乏饮食的小鼠仅在出现PHPT生化证据后才表现出加速的甲状旁腺生长。这些发现表明，维生素D缺乏促进了先前存在的甲状旁腺肿瘤的增大，而非启动肿瘤发生。它们还提示，甲状旁腺腺瘤很可能独立于维生素D缺乏而发生。然而，PHPT和CD中维生素D受体表达均降低，这增加了维生素D受体功能障碍可能导致这两种疾病共存的可能性。许多报告病例中的患者在纠正维生素D缺乏后仍存在持续性甲状旁腺功能亢进症，并在GFD治疗后出现高钙血症。因为由维生素D和钙吸收不良引起的继发性甲状旁腺功能亢进症可以阻止共存PHPT患者血清钙的升高，所以PHPT的诊断可能被遗漏或延迟。只有在开始GFD并随后愈合肠黏膜后，改善的钙吸收才会导致高钙血症的发展，从而促使对潜在PHPT进行进一步评估。最后，甲状旁腺腺瘤的发展可能与自身免疫过程有关。甲状旁腺的自身免疫性受累最常见于甲状旁腺功能减退症；然而，也有报告称引起PHPT的甲状旁腺腺瘤与其他自身免疫性疾病相关，如类风湿关节炎。由于PHPT不被认为是自身免疫性疾病，对自身免疫机制如何促成甲状旁腺肿瘤发生缺乏了解，使得这种关联存在争议。所有这些观察都有价值，但不能证明CD直接导致甲状旁腺腺瘤的发生。因此，尚无确定的机制来解释PHPT和CD的共存。文献中提出的机制说明了CD引起的维生素D缺乏可能促进甲状旁腺腺瘤发生或进展的潜在途径，以及CD和PHPT可能独立共存的可能性。

5. 血钙正常的PHPT

增加PHPT复杂性的一种变体是血钙正常的PHPT，其特征是尽管血清钙浓度正常，但PTH水平持续升高。这是一种排他性诊断，必须在排除PTH升高的继发原因后才能确定。第五届国际PHPT评估与管理研讨会提出了血钙正常PHPT的诊断标准：白蛋白校正的总钙和离子钙水平正常，且在3-6个月内至少两次检测到完整PTH升高，同时排除了继发性甲状旁腺功能亢进症的其他替代原因。尽管血清钙正常，这些患者常出现骨质疏松症或肾结石等并发症。血钙正常PHPT的患病率未知，但估计约占PHPT患者的10%-20%。然而，在确诊CD的患者中诊断血钙正常PHPT可能具有挑战性，因为存在混杂因素，包括维生素D缺乏及其导致的继发性甲状旁腺功能亢进症。对于在接受充分CD治疗、纠正维生素D缺乏后，在血清钙磷正常、肾功能正常且无影响钙调节药物的情况下，仍存在持续性PTH升高的患者，可能需要进一步评估血钙正常PHPT。评估24小时尿钙排泄可为生化评估提供额外信息。本综述总结的病例报告和系列均显示出明显的血清钙水平升高。鉴于血钙正常PHPT的估计患病率，对该病的诊断不足可能反映了临床认识的缺乏。识别患有潜在血钙正常PHPT的CD患者很重要，因为未经治疗的血钙正常PHPT也可能导致肾结石和骨质疏松症等并发症。与经典PHPT一样，可以考虑手术切除功能亢进的甲状旁腺。然而，由于关于血钙正常PHPT手术治疗的研究有限，目前的指南并未为甲状旁腺切除术提供明确的手术指征。

6. 临床意义

肠绒毛破坏导致吸收不良，引起腹泻、腹胀、腹痛和体重减轻等典型症状。营养缺乏导致肠外症状，包括缺铁性贫血、B12缺乏引起的神经系统症状，以及钙和维生素D吸收受损导致的骨质疏松症。在CD诊断时，高达70%的患者报告有骨质减少和骨质疏松症。尽管患病率高，但在最新的美国胃肠病学院指南更新中，双能X线吸收测定法（DEXA）扫描用于评估CD患者诊断时或随访期间骨骼健康的作用尚未明确定义。在CD患者中，继发性甲状旁腺功能亢进症被认为是BMD丢失的主要因素。小肠营养吸收受损导致钙和维生素D吸收减少，可能引起低钙血症和维生素D不足或缺乏。这进而刺激PTH分泌，导致继发性甲状旁腺功能亢进症。过量的PTH促进骨吸收加速，可能导致骨丢失。血清PTH水平与骨形成标志物和骨吸收标志物相关，表明骨转换增加。一项对387名CD成人的横断面研究发现，27%的患者PTH水平升高，且PTH浓度升高与BMD降低显著相关。尽管继发性甲状旁腺功能亢进症是CD相关骨丢失的一个既定机制，但吸收不良程度、维生素D状态、PTH水平、黏膜恢复、GFD开始时机和骨密度恢复之间的精确关系仍未完全明了。

7. 无麸质饮食与乳糜泻

GFD仍然是CD患者的基石和最有效的疗法。它是目前唯一被一致证明能促进黏膜愈合、恢复营养吸收并预防MBD和继发性甲状旁腺功能亢进症等长期并发症的干预措施。开始严格GFD可以逆转吸收不良的代谢后果。通过促进肠黏膜恢复，GFD改善钙和维生素D的吸收，使这些营养素的血清水平正常化，并随后减少PTH分泌。然而，如果在肠黏膜完整性和营养吸收改善后PTH水平仍然升高，这可能提示存在先前未诊断的PHPT。换句话说，GFD不会引起PHPT；相反，它可能揭示先前存在的、共存的PHPT。临床研究表明，坚持GFD的第一年内即可观察到BMD的显著改善，突显了纠正吸收不良后骨代谢相对快速的改善。然而，BMD恢复的程度受到多种影响骨骼健康的因素影响。重要的是，与刚确诊或未能实现黏膜恢复的患者相比，达到GFD组织学反应的患者中低维生素D血症和继发性甲状旁腺功能亢进症的患病率显著降低。这些发现进一步支持严格避免麸质不仅对肠道愈合有益，而且对全身骨骼健康也有益。尽管有这些改善，但仍存在重要局限性。一部分患者在坚持GFD多年后仍表现出残留的骨缺损。这些缺损主要在外周骨骼部位观察到，可能反映了不完全恢复或在CD诊断前发生的不可逆骨丢失。特别地，远端桡骨是甲状旁腺功能亢进症患者中常评估的外周骨骼部位。部分患者BMD恢复持续存在缺损可能提示有其他影响骨骼健康的因素，包括共存原发性甲状旁腺功能亢进症的可能性。

8. 结论

甲状旁腺功能亢进症和CD都对骨骼健康产生不利影响，并且是骨质疏松症的重要促成因素。尽管CD患者的PTH水平升高通常归因于继发性甲状旁腺功能亢进症，但多项病例报告和病例系列提示CD与PHPT之间可能存在关联。这两种疾病之间的关系仍知之甚少。一部分CD患者尽管接受了GFD治疗，但骨骼健康仍持续受损，提示存在影响骨骼健康的其他因素，包括PHPT。鉴于缺乏关于CD患者骨骼健康筛查或DEXA扫描随访的明确建议，准确的诊断对于指导适当的管理和监测至关重要。CD通过GFD管理，而PHPT的确切治疗是甲状旁腺切除术。此外，PHPT可导致除骨骼健康影响之外的几种临床显著并发症，包括肾脏、胃肠道、心血管和神经精神表现。因此，认识到PHPT可能作为独立的病理过程与CD共存非常重要，该过程最初可能被钙和/或维生素D吸收不良及其导致的继发性甲状旁腺功能亢进症所掩盖。基于人群的研究已证明CD与PHPT之间存在关联，尤其是在CD诊断后的前五年内，但因果关系尚未证实。在纠正维生素D缺乏后PTH持续或反复升高，应在排除PTH升高的其他继发原因后重新评估PHPT。这种方法可能有助于识别先前未被识别或被掩盖的PHPT，促进及时诊断，并可能防止进一步的BMD丢失。最后，本综述总结了最近的观察数据，以提高认识，即CD中的持续性甲状旁腺功能亢进症不应自动仅归因于吸收不良。