脑衰老机制及其与阿尔茨海默病和帕金森病病理的联系

《International Journal of Molecular Sciences》：Mechanisms of Brain Aging and Their Links to Alzheimer’s and Parkinson’s Disease Pathology

　　

脑衰老是神经退行性疾病的主要风险因素，并与神经元稳态的进行性丧失相关。脑衰老并非源于单一的病理事件，而是涉及多个生物学过程的协调变化，包括神经炎症（neuroinflammation）、蛋白质稳态失衡（proteostasis impairment）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）、神经传递缺陷（neurotransmission deficit）、细胞衰老（cellular senescence）、肠道微生物群失调（gut microbiota dysbiosis）、细胞外囊泡失调（extracellular vesicle dysregulation）、营养感知紊乱（nutrient-sensing disturbances）和代谢漂移（metabolic drift）。这些过程在分子、细胞和系统层面相互作用，可能逐步增加神经元对神经退行性病理的易感性。年龄相关的生物学改变可能增加对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的易感性。疾病相关蛋白，包括β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）、tau蛋白和α-突触核蛋白（α-synuclein），可能与年龄相关的炎症、代谢功能障碍和蛋白质稳态丧失相互作用。本综述审视了支持这些机制的证据、它们的相互作用，以及它们与正常脑衰老、阿尔茨海默病和帕金森病的相关性。由于目前大部分机制证据来源于动物和细胞模型，需要进一步的纵向研究和人体研究，以更全面地理解这些机制如何在人类脑衰老和神经退行性疾病中发挥作用。

1. 引言

随着全球预期寿命延长，年龄相关的神经系统疾病成为重要的公共卫生问题。衰老是神经退行性疾病的主要风险因素，尤其是阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），它们影响认知和运动功能、突触可塑性及神经网络活动。突触及神经网络功能的改变可能在明显的神经退行性变之前发生，表明衰老过程中的生物学变化可能增加对这些疾病的易感性。这些变化涉及多个细胞系统而非单一机制。越来越多的证据表明，这些过程紧密相连，一个通路的失调可能破坏其他通路，形成削弱神经元稳态的反馈循环。慢性神经炎症、氧化应激、蛋白质稳态受损和线粒体功能障碍导致神经元弹性的丧失。神经递质信号传导的改变和细胞衰老可能进一步损害突触和神经网络功能。新兴证据显示，年龄相关的肠道微生物群改变、细胞外囊泡介导的通讯、营养感知通路和代谢调节也可能通过全身性和细胞机制影响大脑。正常脑衰老涉及的多个过程也可能与AD和PD特异性病理相互作用。Aβ、tau和α-突触核蛋白可能放大炎症、代谢、线粒体和蛋白质稳态紊乱，从而增加神经元脆弱性并促进疾病特异性的神经退行性变。

2. 文献检索与机制框架的选择

本综述采用迭代式、目标导向的文献检索策略，以PubMed为主要数据库，辅以Web of Science Core Collection和Scopus。第一阶段使用广义脑衰老术语识别主要生物学过程，选定九个机制：神经炎症、蛋白质稳态失衡、线粒体功能障碍、神经传递损伤、细胞衰老、肠道微生物群失调、细胞外囊泡失调、营养感知失调和代谢漂移。第二阶段针对每个机制进行三次独立检索，分别配对脑衰老术语、AD术语和PD术语。文献检索于2025年10月至2026年8月22日进行，仅纳入英文出版物，无出版日期限制。基于标题和摘要的相关性筛选研究，随后进行全文评估。九个机制主要基于其在脑衰老研究中的代表性、与年龄相关生物学改变和神经退行性病理的关联，以及不同机制间的潜在相互作用。本综述中的机制通路是从人类研究、动物模型和细胞培养系统的互补发现中综合得出的，应被视为概念性综合而非完全确定的因果序列。

3. 神经炎症

神经炎症改变是脑衰老的共同特征，表现为从严格调控的免疫监视向日益失调的免疫状态转变。炎症消退失败导致持续的细胞因子产生，形成慢性低度炎症状态。正常脑衰老过程中，神经炎症变化涉及小胶质细胞、星形胶质细胞和炎症信号通路的协同改变。实验研究描述了小胶质细胞的致敏状态，其特征是对后续炎症刺激的反应过度。来自受损或死亡细胞的损伤相关分子模式可激活模式识别受体和炎症信号通路，导致NF-κB核转位，促进NLRP3、pro-IL-1β及IL-6、TNF-α等炎症介质的转录。持续NF-κB信号传导和炎症消退受损可能导致脑衰老期间的慢性低度炎症。在AD和PD中，疾病相关蛋白可进一步参与小胶质细胞模式识别通路并放大炎症信号。Aβ和α-突触核蛋白在实验系统中部分重叠地激活小胶质细胞炎症通路。重要的是，神经炎症也可能反过来加剧疾病相关病理。

4. 蛋白质稳态失衡

蛋白质稳态是细胞维持蛋白质质量、防止受损或错误折叠蛋白质积累的过程。动物和细胞研究表明，脑衰老过程中蛋白质稳态能力可能下降。正常情况下，蛋白质稳态通过自噬-溶酶体途径、泛素-蛋白酶体系统和分子伴侣网络的协调活动维持。衰老过程中，蛋白质稳态调节逐渐失调，导致细胞脆弱状态。研究发现，年龄相关的蛋白酶体调节变化存在区域和学习依赖性差异。分子伴侣也参与清除受损蛋白质。在衰老果蝇中，19S调节颗粒组装受损与26S蛋白酶体活性降低相关。在模拟蛋白质聚集疾病的实验系统中，疾病相关蛋白被报道影响蛋白质稳态网络的不同组分。Aβ寡聚体、α-突触核蛋白和tau聚集体均可干扰蛋白酶体功能或伴侣活性。这些发现表明，年龄相关的蛋白质降解和伴侣功能变化可能降低细胞和神经元弹性，而AD和PD特异性蛋白病理可施加额外的蛋白质稳态压力。

5. 线粒体功能障碍

线粒体和氧化还原改变发生在脑衰老过程中，但其程度因物种、脑区、细胞类型、线粒体区室和实验方法而异。实验性衰老研究确定了呼吸链活性、活性氧产生、线粒体质量控制及抗氧化防御的变化。在衰老果蝇中，复合物I-III₂超复合物组装减少有利于复合物I处的反向电子传递并增加ROS产生。年老大鼠的皮质神经元表现出复合物I底物可用性降低和复合物IV储备能力下降。人死后样本显示年龄与大脑皮层和小脑中氧化性线粒体DNA损伤呈正相关。在AD相关的人死后和实验系统中，线粒体异常与Aβ和tau病理相关。Aβ暴露抑制线粒体呼吸链活性，而tau在突触线粒体外膜上的积累伴随线粒体呼吸受损。PD相关实验模型揭示了线粒体应激与多巴胺能神经元脆弱性之间的多种联系。这些模型将α-突触核蛋白积累、parkin缺乏、星形胶质细胞MAO-B活性、蛋白质稳态压力和钙负荷与PD中的线粒体功能障碍联系起来。

6. 神经递质传输障碍

脑衰老过程中，神经递质传输功能障碍主要表现为多个神经递质系统的突触通讯能力和可塑性逐渐下降。年龄相关的胆碱能功能障碍涉及神经营养信号传导、乙酰胆碱相关功能和突触后反应性的改变。谷氨酸能信号传导的年龄相关变化也影响突触功能，包括NMDA受体亚基表达减少和谷氨酸转运体表达降低，导致海马突触可塑性受损。衰老相关的多巴胺能功能障碍涉及多巴胺转运、受体信号传导及对其他神经递质系统的调节改变。在神经退行性疾病背景下，突触功能障碍还受到与正常衰老不同的疾病特异性分子病理的影响。APP相关病理将内体功能障碍与胆碱能神经营养信号受损联系起来。Aβ影响谷氨酸能突触功能，而α-突触核蛋白相关病理可通过改变酪氨酸羟化酶磷酸化和蛋白磷酸酶2A活性来破坏多巴胺能调节。

7. 细胞衰老

脑衰老中的细胞衰老特征在于响应持续性细胞应激和损伤而向衰老样状态的渐进转变，并伴有衰老相关分泌表型。DNA损伤反应信号通过激活p53-p21轴和p16^INK4a-CDK4/6-RB通路启动稳定的细胞周期停滞。SASP的产生和维持受多种信号通路调控，并可传递给邻近细胞。小胶质细胞SASP可直接影响神经元突触功能。在神经退行性疾病中，年龄相关变化进一步受疾病特异性分子机制影响。AD中Aβ寡聚体暴露与原代星形胶质细胞衰老样表型的获得相关。PD中核靶向α-突触核蛋白的表达诱导氧化应激和DNA损伤，伴有p53和p21上调及广泛的SASP相关炎症基因特征。因此，细胞衰老涉及损伤反应、稳定细胞周期停滞、分泌重编程和神经元功能改变的相互连接变化。

8. 肠道微生物群失调

衰老期间肠道微生物群失调的特征在于微生物组成和功能的改变，包括短链脂肪酸产生菌丰度的变化和有益微生物代谢物的减少。与年龄相关的SCFA产生菌下降，特别是丁酸可用性降低，可能通过改变炎症和代谢途径促进免疫细胞衰老。膳食纤维干预可增加肠道来源的SCFA可用性并减少年龄相关的炎症反应。微生物失调通过胆汁酸代谢紊乱影响中枢神经系统的神经炎症信号。在神经退行性疾病背景下，肠道微生物群相关的神经炎症信号进一步受疾病特异性机制塑造。在AD中，微生物群来源的SCFAs可调节小胶质细胞活化和吞噬功能，从而影响Aβ沉积。在PD中，α-突触核蛋白可通过迷走神经从肠道传播到大脑。饮食因素也与肠道微生物群、炎症反应和脑衰老相互作用。

9. 细胞外囊泡失调

脑衰老中的细胞外囊泡失调反映了EV生物发生、分子货物组成和细胞间通讯的协调变化。EV生物发生的重塑是脑衰老期间EV失调的早期特征。衰老神经元通过内体-多囊体途径增强EV释放。端粒应激和磨损进一步影响EV生物发生和货物组成。衰老还影响EV货物组成，可改变受体细胞的炎症反应。在受体细胞水平，衰老相关EV信号可建立维持炎症通讯的反馈机制。在神经退行性疾病背景下，该轴在关键节点被选择性放大。在海马神经元中，外泌体介导tau的细胞间转移并在受体细胞中播种tau聚集。在PD中，EV对α-突触核蛋白稳态的影响取决于其分子货物，既可支持致病蛋白的扩散，也可促进其细胞外清除。

10. 营养感知失调

脑衰老期间营养感知失调反映了主要代谢信号网络的协调破坏，特别是IGF-1/PI3K-AKT轴和AMPK-mTORC1轴。IGF-1/PI3K-AKT信号的减弱是脑衰老期间营养感知失调的早期特征。在能量感知水平，AMPK-mTORC1轴的失调与脑衰老期间自噬稳态受损相关。去乙酰化酶家族作为中央耦合枢纽，将营养感知功能障碍与炎症、线粒体稳态和基因组维护的协调紊乱联系起来。营养因素也可能影响与脑衰老相关的营养应答通路。在AD中，PI3K/AKT信号的减弱及随后的GSK-3β激活促进tau过度磷酸化和认知功能障碍。在PD中，α-突触核蛋白突变激活ACLY-p300通路并抑制AMPK信号，导致mTORC1活性增强和自噬抑制。

11. 代谢漂移

代谢漂移指脑衰老过程中主要代谢底物利用、通量和区室化的进行性改变，包括葡萄糖、脂质和线粒体能量代谢。衰老大脑中葡萄糖代谢效率降低，限制了细胞能量产生。线粒体氧化磷酸化也下降，导致ATP产量降低。衰老并不均匀地影响所有电子传递链复合物。线粒体功能障碍伴随脂质过氧化增加和反应性脂质物种如4-HNE的积累。4-HNE修饰谷氨酸转运体GLT-1可减少谷氨酸摄取，增加兴奋毒性应激和突触功能障碍。AD和PD提供了代谢紊乱如何与病理性蛋白积累相互作用的疾病特异性例子。在AD中，胰岛素受体底物-1的异常丝氨酸磷酸化与胰岛素信号受损和tau磷酸化增加相关。在PD中，脂质过氧化产物4-HNE促进α-突触核蛋白寡聚化和EV相关传播。

12. 结论

脑衰老源于多个生物系统的进行性破坏而非单一通路的退化。神经炎症、蛋白质稳态失衡、线粒体功能障碍、神经递质传输缺陷、细胞衰老、肠道微生物群失调、细胞外囊泡失调、营养感知紊乱和代谢漂移密切相关。这些相互连接的通路有助于解释年龄相关的细胞和组织变化如何增加对神经退行性病理的易感性。然而，AD和PD不仅仅是正常衰老的晚期形式，每种疾病都涉及疾病特异性的遗传、分子、区域和蛋白质病理性过程。Aβ、tau和α-突触核蛋白病理可能与衰老相关的细胞弹性降低相互作用，从而加剧炎症、代谢、线粒体和蛋白质稳态功能障碍。未来研究应结合纵向人体研究、细胞类型分辨分析和多组学方法，以确定实验模型中鉴定的机制是否在人类脑衰老中重现，并阐明其时序和因果关系。