免疫系统重塑与极端长寿：百岁老人、半超级百岁老人和超级百岁老人的适应性免疫机制

《International Journal of Molecular Sciences》：Why Some People Live Past 100: The Role of the Immune System in Centenarians, Semi-Supercentenarians and Supercentenarians

　　

百岁老人、半超级百岁老人和超级百岁老人（即最年长的百岁老人）展现出复杂且异质性的免疫重塑。在此背景下，免疫衰减、记忆、细胞毒性防御、炎症调节和组织监视得以充分平衡，从而在相对健康的状况下维持生存。本综述在一个整合了性别差异、遗传背景、暴露组和免疫传记的框架内审视这些过程。研究人员考虑了造血干细胞衰老、年龄相关的髓系偏向、胸腺退化、免疫衰老和炎症老化如何在整个生命过程中促进免疫系统的重塑。来自常规表型分析和单细胞转录组学研究的发现表明，百岁老人、半超级百岁老人和超级百岁老人呈现的是选择性免疫重塑，而非对年轻免疫系统的保留。这些变化包括NK细胞扩增、分化型B细胞状态、效应记忆CD8+T细胞的富集、经克隆选择的细胞毒性CD4+T细胞的显著扩增，以及GZMK+GZMB? CD8+T细胞群体的增加。极端长寿似乎还依赖于通过延迟或更好地控制炎症老化、抑制NLRP3炎症小体激活以及保持缓冲氧化应激的能力，来限制慢性炎症的有害后果。因此，极端存活似乎反映了通过持续的细胞毒性监视、免疫记忆、炎症控制以及对抗原暴露的有利终身适应，成功应对了与年龄相关的免疫变化。

1. 引言

人类长寿是一种受遗传、生理、细胞、环境、地理行为和社会经济因素等多种相互作用影响的复杂表型。老年科学将长寿视为多个决定因素在整个生命过程中作用的结果，而非单一生物程序的产物。除了遗传易感性和环境暴露外，随机过程也导致了衰老的个体间差异。性别是衰老轨迹的重要修饰因子，通过生物学机制以及行为、社会角色、职业暴露等方面的差异发挥作用。肠道微生物群增加了另一层复杂性，其组成受年龄、饮食、药物、环境和生活方式影响，同时又反过来影响代谢、免疫调节和全身性炎症。本综述聚焦于免疫衰老对极端长寿的贡献。免疫系统在整个生命过程中受到感染、疫苗接种、持续病毒、营养、微生物群、环境暴露等因素的渐进性重塑，形成个人的免疫传记。

2. 性别、性别差异与女性长寿优势

意大利拥有最高的预期寿命和最庞大的百岁老人群体之一。截至2025年1月1日，意大利有23,548名百岁老人，女性约占83%。在半超级百岁老人中，女性比例上升至90.7%，而在超级百岁老人中，估计只有一名男性。女性哺乳动物可能因X染色体失活（XCI）产生的细胞镶嵌现象而获得生存优势，这可以减轻有害X连锁变异的表型后果。多达三分之一的X连锁基因可能逃逸失活并在女性细胞中双等位表达，这对免疫至关重要，因为许多参与免疫反应的基因位于X染色体上。例如，Toll样受体7（TLR7）的双等位表达可增强干扰素（IFN）产生，促进更有效的适应性免疫反应。一项近期离体人体研究表明，青春期后的顺性别女性比同龄男性拥有更多类别转换的记忆B细胞，这种差异在青春期后出现并在绝经后消失，表明性激素的主要贡献。社会塑造的行为和环境暴露也导致男女生存差异，这些模式应主要解释为与性别相关的差异，因为它们反映了社会期望、文化规范和习得行为。

3. 遗传学、暴露组与免疫传记在极端长寿中的作用

家族和双胞胎研究支持遗传对人类长寿的贡献，遗传因素约占总寿命变异性的25%，其在极端年龄下的贡献可能增加。在百岁老人中，遗传贡献在女性中可达约33%，在男性中可达约48%。然而，单个变异的影响通常较小，表明长寿是一个高度多基因和多因素的性状。遗传背景与环境暴露在整个生命中持续相互作用。一项对81名意大利半超级百岁老人和超级百岁老人的全基因组测序研究发现，他们携带与更有效维护基因组完整性相关的独特遗传特征，DNA修复途径被认为是健康衰老和保护心血管疾病的重要因素。环境暴露同样重要，如地中海饮食、乡村生活、有限污染与传统食物系统等不同环境可使相同遗传背景的人群遵循不同的衰老轨迹。暴露组包括外部和内部环境的全部累积暴露，而出生月份或季节的研究进一步强调了围产期暴露组的贡献。免疫系统的衰老不仅受遗传因素影响，还受感染、疫苗接种、营养、微生物群等事件累积效应的塑造，这种个体免疫历史被称为免疫传记。

4. 衰老与长寿中的造血与胸腺功能

老年人显示出CD34⁺造血干祖细胞数量减少的趋势，但细胞仍保留了对造血细胞因子的反应性和产生髓系集落的能力。随着年龄增长，造血干细胞（HSC）发生分子、表观遗传和微环境变化，导致年龄相关的髓系偏向，使造血从淋巴输出转向髓系细胞生产，加剧免疫衰老和炎症老化。实验研究表明，纠正年龄相关的HSC缺陷可能对健康衰老产生系统性影响，例如通过药理抑制Cdc42活性可延长小鼠寿命并恢复更年轻的造血和炎症特征。此外，意义未明的克隆性造血（CHIP）作为年龄相关状态，其特征是携带体细胞突变的造血干细胞克隆扩增，与血液恶性肿瘤和心血管疾病风险增加有关，但在极端长寿个体中观察到了更高效的DNA修复和较低的体细胞突变负担。胸腺是T细胞发育的主要场所，随年龄增长发生显著退化，导致初始T细胞输出下降、T细胞受体多样性收缩以及免疫灵活性受损。在百岁老人中，T细胞受体重排删除环阳性细胞大多检测不到，表明极端老龄下T细胞免疫的维持更多地依赖外周稳态和记忆细胞持久性。在现代社会中，微生物全球化增加了整个生命周期中遭遇新型病原体的可能性，使得胸腺退化可能变得不适应。

5. 免疫衰老

免疫衰老涵盖免疫老化和炎症老化两个相互关联的过程。免疫老化涉及某些免疫功能衰退、另一些功能保留甚至增强，典型特征包括对新抗原和疫苗的反应受损、初始T/B细胞区室收缩以及抗原经历型记忆和终末分化细胞扩增。持续性巨细胞病毒（CMV）感染是驱动效应记忆和TEMRA细胞在外周积累的主要因素。细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态，衰老细胞可获取衰老相关分泌表型（SASP），放大炎症和组织功能障碍。因此，免疫系统既是生物衰老的标志物也是驱动因素。在百岁老人中，成功的免疫衰老可能反映的是限制其系统性后果的能力，而非免疫衰老的缺失。性别也影响免疫衰老轨迹，男性往往表现出更早和更强的先天性与促炎性活动，而女性则更长时间地维持更有利的免疫轨迹。肠道微生物群也可能通过短链脂肪酸（SCFA）等代谢物影响免疫调节和炎症状态，极端长寿者可能具有高微生物多样性和富含抗炎菌群的肠道生态。

6. 极端长寿中的免疫衰老：NK细胞

外周血NK细胞主要分为CD56^dimCD16⁺细胞毒性效应细胞和CD56^bright免疫调节细胞。衰老通常伴随循环NK细胞比例和数量的增加，但这掩盖了亚群间的实质性重新分布，表现为成熟细胞毒性亚群的维持或扩增以及幼稚调节性群体的减少。在西西里队列中，NK细胞百分比随年龄显著增加，主要是由于成熟细胞毒性CD56^lowCD16⁺亚群的扩增，百岁老人保留了高比例的NK细胞。在极端长寿者中，NK细胞扩增可能并非不利，而是反映了支持抵抗终身抗原挑战的适应性免疫重组。女性NK细胞可能数量较少但功能更活跃，这可能与X连锁表观遗传调控因子KDM6A（UTX）有关。

7. 极端长寿中的免疫衰老：T细胞

衰老伴随着循环T淋巴细胞数量和功能的逐渐下降，以及表型组成的重大变化，包括初始T细胞减少、抗原经历型记忆和终末分化群体积累，特别是CD8⁺区室，以及T细胞受体多样性逐渐受限。CMV感染通过反复抗原刺激促进病毒特异性克隆的广泛扩增，这些细胞常表现为效应记忆或TEMRA表型，失去共刺激分子CD27和CD28，并获得CD57和KLRG1标志物。百岁老人的T细胞谱既不年轻也不代表更严重的免疫衰老，而是结合了某些群体的显著耗竭与其他群体的选择性保留或扩增，表明极端长寿与适应而非统一的免疫恶化相关。在最年长百岁老人中，观察到显著的个体间异质性，其中一些人保留的初始和TEMRA CD8⁺T细胞百分比与年轻人相当。γδ T细胞在百岁老人中数量减少、慢性激活、增殖能力差且易于凋亡，不太可能补偿常规适应性免疫的年龄相关衰退。

8. 极端长寿中的免疫衰老：B细胞

循环B细胞数量随年龄下降，伴有向晚期/衰竭表型的转变以及初始和类别转换记忆B细胞的相对减少。百岁老人后代虽显示总B细胞计数减少，但不表现典型的初始到记忆的转变，其B细胞谱类似于年轻个体，表明相对免受B细胞区室耗竭的影响。一项研究显示，年龄相关的B细胞下降并非主要由实际年龄驱动，而是与CMV血清阳性和全身性炎症（IL-6水平）密切相关。在一名超级百岁老人中，观察到具有年龄相关B细胞（ABC）特征的B细胞簇的扩增。ABC是一种独特的B细胞亚群，随年龄增加，对先天免疫信号敏感，与慢性炎症、自身免疫和克隆性B细胞扩增有关。该超级百岁老人ABC簇中MYC癌基因的高度过表达提示这些细胞可能正在获得增殖特性，可能向年龄相关克隆性B细胞状态过渡。

9. 极端长寿中的T和B细胞转录组

单细胞测序研究揭示了极端长寿的独特免疫特征。一项研究发现超级百岁老人中细胞毒性CD4⁺T细胞显著富集并经历了广泛的克隆扩增，其转录谱类似于常规CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞。另一项研究确认了CD4⁺CTL在百岁老人和超级百岁老人中逐步增加，并且这些细胞保留了细胞毒性程序而未明显表达耗竭标志物。同时，超级百岁老人中还观察到GZMK⁺GZMB^? CD8⁺T细胞的增加。在B细胞方面，极端长寿者显示出向更分化状态的适应性重塑，包括记忆B细胞和浆细胞的富集，而非简单的B细胞耗竭。综合分析表明，百岁老人并未逃脱重复的抗原暴露，而是保持了适应这些挑战并维持有效免疫功能的能力。