《TRENDS IN Cancer》：Not ‘cold’ but conditional: emerging principles of immunotherapy in colorectal cancer
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多项Ⅲ期研究失败使错配修复正常(pMMR)/微卫星稳定(MSS)结直肠癌被视作“冷肿瘤”且对免疫治疗耐药。研究人员提出，这种耐药具有条件性，受疾病分期、转移解剖部位、空间免疫架构及治疗机制影响。反复Ⅲ期失败包括LEAP-017、IMblaze370和RELAT
多项Ⅲ期研究失败使错配修复正常(pMMR)/微卫星稳定(MSS)结直肠癌被视作“冷肿瘤”且对免疫治疗耐药。研究人员提出，这种耐药具有条件性，受疾病分期、转移解剖部位、空间免疫架构及治疗机制影响。反复Ⅲ期失败包括LEAP-017、IMblaze370和RELATIVITY-123在难治性pMMR/MSS人群中未达疗效终点；唯一阳性Ⅲ期研究STELLAR-303（atezolizumab联合zanzalintinib）较regorafenib仅显示有限总生存获益，免疫组分贡献不明确。研究人员指出，在早期疾病、无肝转移、空间筛选肿瘤以及可重塑肿瘤微环境(TME)的新疗法中，已出现免疫活性信号。这些观察支持统一概念：pMMR/MSS结直肠癌并非绝对免疫抵抗，而是具有条件性免疫敏感，其应答由时间、解剖、生物学和治疗因素塑造。认识上述原则可指导患者筛选、生物标志物分层和药物研发，以释放免疫治疗临床潜力。
《TRENDS in Cancer》刊发的述评指出，结直肠癌(CRC)免疫治疗在错配修复缺陷(dMMR)/微卫星不稳定高(MSI-H)人群已取得突破，但占85%的错配修复正常(pMMR)/微卫星稳定(MSS)人群屡遭Ⅲ期失败，LEAP-017、IMblaze370、RELATIVITY-123均未达终点，STELLAR-303虽阳性但免疫贡献存疑。研究人员由此反思：pMMR/MSS结直肠癌并非先天“冷肿瘤”，其免疫抵抗是条件性的，由疾病分期、转移部位、空间免疫架构与治疗机制共同决定。该研究意义在于把“无效”重新框架为“条件性敏感”，为病人选择、生物标志物开发与新一代免疫药物设计提供路线图。
研究人员主要依托已发表临床试验数据、回顾性与汇总分析、空间转录组与免疫评分(Immunoscore-IC)等队列证据开展工作；新辅助治疗数据来自局部直肠/结肠癌患者队列，转移性人群来自难治性微卫星稳定转移性结直肠癌(MSS mCRC)临床试验队列，肝脏免疫浸润比较来自配对原发灶与肝转移样本，生物标志物验证来自AtezoTRIBE等一线转移性队列。
原则1：早期临床阶段结直肠癌对免疫治疗更脆弱。研究人员依据免疫编辑(immunoediting)与侵袭性增加伴随瘤内效应T细胞密度下降、癌相关成纤维细胞致密细胞外基质屏障、调节性T细胞(Treg)抑制、主要组织相容性复合体(MHC)丢失等机制，并结合UNION、SPRING-01、NRG-GI002等新辅助直肠腺癌队列说明：局部早期肿瘤保留更高基线免疫浸润，程序性死亡蛋白1(PD-1)阻断联合全程新辅助治疗可显著提高病理完全缓解(pCR)；差异可能来自免疫与放疗时序及人群生物学不同。NICHE-1、NEST等非随机研究进一步支持局部结肠癌新辅助免疫联合有客观缓解。
原则2：无肝转移患者可能具更高免疫检查点敏感性。肝脏具免疫耐受特性，肠静脉经门脉入肝使肝转移常见。研究人员引用药理与临床证据显示，MSS肝转移灶CD8+ T细胞浸润低于配对原发灶；botensilimab+balstilimab难治队列中无肝转移客观缓解率(ORR)22%对0%，汇总分析23.0%对4.8%，四项随机事后总生存 hazard ratio 0.33–0.69。AtezoTRIBE与STELLAR-303未见肝转移预测失效，研究人员解释为联合方案中非免疫组分可能主导疗效。
原则3：空间免疫生物标志物而非肿瘤突变负荷(TMB)可预测获益。pMMR/MSS中位TMB低且与PD-1获益关系弱，POLE/POLD1超高危除外。研究人员强调淋巴细胞向肿瘤微环境(TME)转运为限速步；dMMR有“免疫枢纽(immune hubs)”与强CD8+ T细胞浸润，pMMR/MSS则见细胞毒淋巴细胞被间质屏障和抑制群分隔。Immunoscore-IC在AtezoTRIBE高评分组总生存优势明显(hazard ratio 0.42)，AtezoTRIBE2正前瞻性验证。
原则4：克服TME介导免疫排斥的新一代免疫治疗显现潜力。增强滞留策略中，PD-1/血管内皮生长因子(VEGF)双抗ivonescimab联合FOLFOXIRI ORR 70.8%；细胞选择性策略中，PD-1/转化生长因子β受体2(TGFβR2)双抗INCA33890在难治人群ORR 15.2%、PD-1/白细胞介素-2(IL-2)双抗IBI363 ORR 12.7%，均可作用于PD-1+细胞；TME选择性活化策略中，掩蔽抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抗体ADG126联合pembrolizumab ORR 17.6%，botensilimab、porustobart通过增强抗体依赖细胞介导细胞毒性(ADCC)清除瘤内Treg。三类策略均指向局部重编程TME。
讨论部分，研究人员总结：未加选择的pMMR/MSS结直肠癌中检查点抑制剂反复失败催生“内在耐药”叙事，但早期阶段、无肝转移、空间免疫架构与TME导向新药共同揭示条件性免疫敏感。未来研发应以分期和转移部位指导筛选、以空间生物标志物指导分层、以TME滞留/选择性活化/细胞选择性药物克服排斥。
结论部分译为：在未加选择的pMMR/MSS结直肠癌中，检查点抑制剂的反复失败导致一种内在免疫抵抗的观点；然而新兴信号揭示出由时间、解剖、生物学和治疗因素塑造的条件性免疫敏感。实现结直肠癌免疫治疗潜力，需要围绕分期与部位知情的患者选择、生物标志物引导的分层，以及被设计用于克服TME排斥的药物来构建开发策略。
