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背景/目的：TECTA基因变异是影响中频范围的非综合征型先天性听力损失最常见的病因之一。TECTA基因定位于染色体11q22–q24，编码α-tectorin，一种盖膜的非胶原蛋白。TECTA的致病性变异相对罕见，且已报道的变异数量众多，这使得界定清晰可识别的
背景/目的：TECTA基因变异是影响中频范围的非综合征型先天性听力损失最常见的病因之一。TECTA基因定位于染色体11q22–q24，编码α-tectorin，一种盖膜的非胶原蛋白。TECTA的致病性变异相对罕见，且已报道的变异数量众多，这使得界定清晰可识别的临床表型变得复杂。本系统范围综述旨在提供已知导致常染色体显性遗传感音神经性耳聋（ADSNHL）的TECTA变异及其相关听力学表型的最新概述。方法：根据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）系统范围综述标准，使用PubMed、Scopus、Google Scholar和MEDLINE数据库对与TECTA变异相关的听力损失的英文文献进行了综述。结果：十八项研究满足所有纳入标准。在合并相同cDNA水平变异的重复报道后，共鉴定出44种独特的TECTA变异。其中，14种被分类为致病性或可能致病性（P/LP），9种为意义不明确的变异（VUS），其余21种具有相互冲突、良性/可能良性或不可用的分类。基于结构域的分析显示，变异在ZA结构域中显著富集（21个变异，47.73%），其次是ZP结构域（14个变异，31.82%）和ENT结构域（5个变异，11.36%）。32个变异发生与中频听力损失相关，12个与高频听力损失相关。15个变异发生被报道为稳定型听力损失，而13个被报道为进行性听力损失。结论：识别和鉴定与听力损失相关的新型遗传变异对于改善表型-基因型关联至关重要。鉴于儿童听力损失基因治疗的最新进展，早期识别听力损失的遗传病因变得越来越重要。
论文主体内容总结
1. 引言
在人类感觉障碍中，先天性双侧感音神经性耳聋（双侧听力损失≥26 dB HL）估计每1000名接受筛查的新生儿中约有1例发生。遗传因素约占先天性听力损失病例的50%，其中约30%为综合征型听力损失，其余70%为非综合征型。在非综合征型听力损失中，常染色体显性遗传约占15–20%，听力损失通常为语后性和进行性。TECTA基因变异已被报道为常染色体显性中频听力损失的病因，影响对言语感知和理解至关重要的频率。常染色体显性（AD）TECTA基因错义变异（DFNA12，也称为DFNA8）在所有常染色体显性非综合征型感音神经性耳聋（ADNSHL）病例中约占2.9–4%。常染色体隐性TECTA变异（DFNB21）也已有报道。
TECTA基因定位于染色体11q22–q24，编码α-tectorin，一种盖膜（TM）的糖蛋白。α-tectorin在翻译后被切割产生三个共价连接的结构域：entactin结构域（ENT）；大的zonadhesin区域（ZA）；以及C端zona pellucida（ZP）结构域。TM介导感觉毛细胞静纤毛的偏转和机械转导通道的门控。TECTA基因变异可改变TM的机械特性，从而损害声音传播和放大。尽管通过下一代测序（NGS）鉴定了大量变异，但确定哪些变异与听力损失存在因果关联仍具挑战性。因此，对受影响的个体进行详细的听力学表型分析对于建立基因型-表型关联非常重要。
2. 材料与方法
本研究根据系统综述和荟萃分析优先报告条目扩展版（PRISMA-ScR）指南进行。综述方案已在开放科学框架（OSF）注册中心注册。使用PubMed、Scopus、Google Scholar和MEDLINE数据库检索相关文献，关键词包括“TECTA”或“alpha-tectorin”以及“deafness”或“hearing loss”或“sensorineural hearing loss”。检索未设定时间范围，考虑了截至2026年4月发表的所有文章。
纳入标准包括：（i）存在已确诊的TECTA变异；（ii）准确描述所鉴定变异的精确编码；（iii）提供与变异相关的听力损失特征；（iv）以英文发表的文献。排除标准包括：（i）无法从文本信息中确定听力特征的研究；（ii）明确诊断为导致感音神经性耳聋的其他疾病的研究；（iii）综述类文献；（iv）描述常染色体隐性TECTA相关听力损失的研究；（v）无法获取全文；（vi）全文非英文。
数据由两位作者独立提取并由另一位作者审阅。收集的信息包括：作者/年份、变异、蛋白改变及当前变异分类、外显子和结构域、听力损失特征（如性质、偏侧性、稳定性/进展性）以及其他听力学特征。听力损失按严重程度分类为轻度（21–40 dB HL）、中度（41–70 dB HL）、重度（71–90 dB HL）和极重度（>90 dB HL）。听力损失类型分类如下：中频=0.5–2 kHz，高频=4–8 kHz。
所有变异均根据TECTA参考转录本NM_005422.4进行标准化。研究区分了报道的变异发生和独特变异。变异发生定义为特定出版物中报道的特定核苷酸变异，而独特变异代表相同的cDNA水平HGVS变化在所有出版物中仅计数一次。当同一变异在多个出版物或家族中被报道且分类不同时，保留各个发表的分类以保证透明度，不合并为共识分类。对于每个独特变异，原始出版物中报道的分类与当前ClinVar分类分开记录。ClinVar于2026年8月24日进行审查。无ClinVar记录的变异不被视为等同于VUS，而报告为“未在ClinVar中报道”。仅当原始出版物提供足够证据支持致病性或可能致病性（包括临床共分离和/或功能证据）时，无当前ClinVar分类的变异才被纳入P/LP组。
3. 结果
在去除重复和不相关条目后，22篇文章被评估是否符合资格，其中4篇不符合纳入标准。18项研究满足纳入标准并纳入评估。大多数入选研究发表于2015年之前，多数论文报道了单例或少数家族。共鉴定出50个出版物特异性的TECTA变异发生。在合并相同cDNA水平变异的重复报道后，鉴定出44种独特的TECTA变异。鉴定的变异分布在α-tectorin的ENT、zonadhesin（ZA）和zona pellucida（ZP）结构域中，大多数报道的变异位于ZA和ZP区域。
在44种独特TECTA变异中，14种被分类为致病性或可能致病性（P/LP），30种变异具有不确定、冲突、良性/可能良性或不可用的分类。在14种P/LP变异中，12种得到当前ClinVar分类的支持，2种尽管缺乏ClinVar记录，但基于原始文献中报道的临床和/或功能证据而被保留。
变异在基因中的分布不均匀，集中在特定外显子。外显子19和11在数据集中最为常见，各有5个独特变异（11.36%）。外显子7次之，有4个变异（9.09%），而外显子20、21和10各有3个变异（6.82%）。外显子4、8、9、14和17各占2个变异（4.55%），其余外显子各有1个变异（2.27%）。
变异最常位于ZA结构域（21个变异，47.73%），其次是ZP结构域（14个变异，31.82%）和ENT结构域（5个变异，11.36%）。一个变异跨越ZA/ZP结构域（2.27%），三个剪接位点变异无法归属于特定结构域（6.82%）。
大多数患者表现为中频稳定或缓慢进展的感音神经性耳聋。具体而言，32个变异与中频听力损失相关，12个与高频听力损失相关。15个变异发生被报道为稳定型听力损失，13个被报道为进行性听力损失。携带c.5012C>T（p.Ser1671Leu）变异的一名患者被报道患有极重度单侧听力损失；然而，该变异在ClinVar中被分类为常染色体显性TECTA相关听力损失的良性变异。耳鸣在3例中报道，眩晕在5例中报道。听力损失根据随访期间观察到的变化或根据纳入研究作者的分类被分类为稳定或进行性。随访时间在各研究间未标准化；将听力损失分类为稳定需要至少一年的最短随访期。
4. 讨论
TM是耳蜗中的细胞外基质，在听觉中发挥关键作用。其与外毛细胞的机械连接对于促进毛细胞刺激和声音传递至关重要。TM异常与听觉障碍相关，根据人类颞骨研究，其患病率为20–22%。TECTA基因位于染色体11q23.3，编码α-tectorin，是参与TM胶原纤维组织的主要蛋白之一。
虽然TECTA基因的隐性变异导致咬合形或U形听力图，具有非常可识别的中频模式，但TECTA基因的常染色体显性变异可导致一系列听觉障碍。基因型-表型关联分析表明，此类变异的表型表现受所涉及结构域的确切位置影响。影响ZP结构域的变异似乎与语前、稳定、中频听力损失相关，而涉及zonadhesin（ZA）结构域的变异主要影响高频。然而，这些发现需要通过更大样本量的统计分析来确认。
除受影响的蛋白结构域外，临床表型似乎还受变异类型影响。错义变异是常染色体显性形式中最常报道的TECTA变异类别。这些变异导致单个氨基酸替换，可能损害蛋白质折叠、破坏分子间相互作用或改变TM的生物力学特性。其致病效应通常通过显性负性方式介导，因为突变型α-tectorin蛋白被整合到细胞外基质中并干扰正常盖膜组装。临床上，错义变异与中度感音神经性耳聋相关，涉及中频或高频，取决于受影响的结构域。涉及半胱氨酸残基的错义变异与更严重或进行性的表型相关，特别是位于ZP结构域内时，提示对蛋白质结构和细胞外基质组织有更强的去稳定效应。剪接位点变异是另一重要变异类别。这些变异可能改变正常的mRNA加工，导致外显子跳跃、内含子保留或异常转录本的产生。由此产生的表型似乎更为异质，反映了残留正常转录本表达的程度和受影响的具体区域。
截短变异，包括无义变异、移码变异和大片段缺失，更常与常染色体隐性遗传相关。这些变异通常通过提前蛋白截短或无义介导的mRNA衰变导致功能丧失。与显性错义变异相比，截短变异往往产生更早发病和更严重的听力损伤，通常表现为先天性或语前表现。
由于与TECTA变异相关的听力损失通常不伴随其他症状，且可能影响中频和高频范围，导致不同的听力图构型而非单一特征性听力图模式，因此诊断可能具有挑战性。中高频对言语理解至关重要；因此，早期识别这些临床特征对于促进儿童语言技能发展具有重要意义。另一方面，文献中对中频的非统一定义不利于精确听力学表型的识别。
在González-Aguado等人描述的TECTA变异中，一个与以极重度单侧听力损失为特征的临床表型相关。这一发现代表了与TECTA相关常染色体显性听力损失中更常报道的中度、对称性听力损失模式相比的不寻常表型。对更多病例的分析将有助于确定这一临床特征的频率。
对携带TECTA变异的儿童进行准确和早期诊断至关重要，因为儿童期听力损失可导致言语和认知发育延迟。与TECTA变异相关的听力损失通常为中度；虽然这可能有利于听力康复，但也可能使该病更难识别，可能导致诊断延迟。临床特征包括儿童期发病的对称性听力损失，随时间趋于稳定，并伴有下坡型听力图构型。对收集数据的分析表明，在不对称或单侧听力损失的情况下，不能排除遗传性疾病的存在。遗传评估对于准确诊断至关重要，但当前基因检测方法主要关注与高频或综合征型听力损失相关的变异。此外，在轻度表型的情况下，许多家庭可能不进行基因检测。然而，在选定的家族性/非综合征性儿童期SNHL中应考虑TECTA，特别是当听力学表型和遗传模式具有提示性时，因此应将其纳入基因检测流程。在这方面，变异的区域和种族频率差异也很重要，必须在诊断评估中加以考虑。
本研究的局限性包括：关于基因型-表型关联的观察纯属描述性，基于收集的数据；各研究呈现的病例数量少且方法学异质；需要更大规模的多中心研究来确认这些观察结果。另一个局限性是TECTA基因变异的罕见性，这些变异更常在遗传学研究中报道，往往缺乏深入的听力学分析。此外，TECTA基因变异不与综合征型临床表现或其他全身症状相关，因此难以建立改善诊断流程的精确建议。
未来研究应侧重于提高对罕见TECTA变异的理解，并开发全面准确的数据库，作为临床医生诊断和评估复杂病例的宝贵资源。准确和精确的遗传诊断和分析不仅对诊断和研究目的有用，而且在基因治疗时代可能至关重要。
5. 结论
识别和鉴定与听力损失相关的遗传变异对于提高不同临床条件下的诊断准确性至关重要。此外，在基因治疗时代，及时识别听力损失的遗传病因变得越来越重要。尽管罕见，但在选定的家族性/非综合征性儿童期SNHL中应考虑TECTA，特别是当听力学表型和遗传模式具有提示性时。迄今为止，TECTA变异与典型的听力学特征无关；然而，受影响结构域与临床表现之间的关联可能提示未来有可能制定越来越准确的听力学表型特征。
