《Patient Related Outcome Measures》：Five-year changes in generic and disease-specific patient-reported outcome measures in stable COPD: a real-world cohort study
摘要翻译：
目的：目前关于普适性与疾病特异性患者报告结局（patient-reported outcome, PRO）工具在慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）中长期测量性能的比较证据仍十分有限。本研究比较了稳定期COPD患者中常用普适性与疾病特异性PRO工具的五年纵向变化及其评估性能。
方法：本研究为一项二次分析，数据来源于单中心稳定期COPD门诊患者的纵向队列。参与者在基线及五年后完成评估。疾病特异性工具包括COPD评估测试（COPD Assessment Test, CAT）和圣乔治呼吸问卷（St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ）。普适性工具包括医疗结局研究36项简明健康调查量表（Medical Outcomes Study 36-Item Short Form, SF-36）和EQ-5D-5L。五年变化采用基于分布学的指标——效应量（effect size, ES）和标准化反应均数（standardized response mean, SRM）进行计算。第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second, FEV?）变化与PRO评分变化之间的关联采用Spearman相关系数进行检验。
结果：共39名参与者（平均年龄74岁）完成五年随访。疾病特异性工具总体变化较小，ES和SRM值均小于0.5，但SGRQ活动域出现显著恶化。相比之下，SF-36的多个分量表，包括生理功能、生理职能、社会功能和情感职能，均出现显著下降。生理及角色/社会成分汇总分数以及EQ-5D-5L效用指数也显著恶化。部分SF-36分量表和EQ-5D-5L指数显示出中等程度的基于分布学的变化（ES 0.5–0.8）。FEV?平均年下降约20 mL/年，且与PRO评分变化无显著相关性。
结论：在稳定期COPD患者中，普适性PRO测量工具较疾病特异性工具表现出更明显的长期恶化趋势，提示其在常规临床实践中监测渐进性健康衰退方面具有一定价值。
稳定期慢性阻塞性肺疾病患者普适性与疾病特异性患者报告结局工具五年纵向变化的真实世界队列研究解读
一、研究背景与目的
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）对患者的影响不仅限于可测量的肺功能损害，还涉及日常活动、症状负担及整体健康状况。近年来，临床评估已逐渐转向多维度评价，纳入患者报告结局（patient-reported outcome, PRO）工具，如健康状况和健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQOL）。尽管第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second, FEV?）等生理指标仍是评估疾病进展的核心指标，但PRO工具能提供互补性信息，尤其在长期监测中——这一场景下的健康恶化通常是渐进性和多因素共同作用的结果。
然而，既往关于COPD人群中PRO工具变化及反应性的研究多基于干预性设计，观察周期通常不超过两至三年，且主要关注改善而非恶化。在COPD这类慢性疾病中，长期变化往往反映的是渐进性衰退而非恢复。此外，最小重要差异（minimal important difference, MID）阈值常因健康状况改善或恶化而不同，这使纵向数据的解读更加复杂。疾病特异性工具在干预性研究中备受青睐，因其对短期症状变化较为敏感；但普适性工具与疾病特异性工具在长期观察性研究中的表现差异尚不明确。因此，本研究旨在描述常规临床实践中稳定期COPD患者常用普适性与疾病特异性PRO工具五年纵向变化及测量模式。
二、研究内容与主要结论
本研究的核心问题是：普适性与疾病特异性PRO工具在稳定期COPD患者的长期随访中，其纵向变化模式和测量性能存在何种差异？研究人员利用日本国立老年医学中心建立的单中心纵向观察队列进行二次分析，比较了39名完成五年随访的稳定期COPD门诊患者在基线和五年后两类PRO工具的评分变化。研究采用效应量（effect size, ES）和标准化反应均数（standardized response mean, SRM）量化变化幅度，并分析FEV?变化与PRO评分变化的相关性。
研究得出的主要结论是：在稳定期COPD患者中，普适性PRO工具在多个身体功能和社会功能相关维度上显示出比疾病特异性工具更明显的长期恶化。这一发现不应被解读为普适性工具在追踪COPD病程方面优于疾病特异性工具，而是提示两类工具在长期监测中可能提供互补性信息。疾病特异性工具主要反映呼吸症状和COPD相关活动受限，而普适性工具能够捕捉更广泛的健康恶化，包括与衰老、衰弱进展、共病负担和功能衰退相关的改变。
三、关键技术方法
本研究为单中心纵向队列的二次分析，队列建立于日本国立老年医学中心（National Center for Geriatrics and Gerontology, Japan），患者于2013年至2018年间连续入组。纳入标准包括：年龄≥50岁、吸烟史≥10包年、使用支气管扩张剂后FEV?/用力肺活量（forced vital capacity, FVC）比值<0.70，且入组前三个月内无急性加重。排除活动性肺部疾病（COPD以外）、医生诊断的哮喘或控制不佳需住院的合并症患者。入组者需在入组前已接受至少六个月的持续门诊治疗，以确保基线状况稳定。临床稳定性定义为评估前四周内无急性加重且无维持药物治疗方案调整。
样本量方面，原始队列未进行正式的预先样本量计算，所有符合条件并愿意参加的门诊患者均被邀请入组，以反映真实世界临床实践。在2017年4月至2018年4月间完成综合基线评估后，于2022年4月至2023年3月间（五年后）使用相同问卷组合进行随访调查。虽设有常规六个月评估，但完整PRO问卷组合仅在基线和五年随访两个时间点统一施测，因此本次分析仅使用这两个时间点的配对数据。在原始队列中，39名参与者完成了五年随访并纳入分析。失访原因包括死亡、搬迁、严重共病进展以及因停止门诊就诊而失访。为评估潜在选择性偏倚，研究人员比较了完成者和未完成者的基线特征。
肺功能检测方面，参与者被要求在检测前至少12小时停用支气管扩张剂，并在吸入干粉型长效支气管扩张剂一小时后，使用CHESTAC-8800肺功能仪（Chest, Tokyo, Japan）进行肺量计检测。取三次合格操作中的最高值作为记录值，所有操作由接受过培训的技术人员按照美国胸科学会和欧洲呼吸学会指南执行。肺功能参考值采用日本呼吸学会标准。
疾病特异性PRO工具包括COPD评估测试（COPD Assessment Test, CAT）和圣乔治呼吸问卷（St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ，日本版2）。CAT包含八个条目，涉及咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸闷、运动耐量、活动受限、睡眠和精力，总分范围0至40分，分数越高表示损害越重。SGRQ包含50个条目，分为症状、活动和影响三个领域，各领域及总分范围为0至100分，分数越高表示健康状况越差。
普适性工具包括医疗结局研究36项简明健康调查量表（Medical Outcomes Study 36-Item Short Form, SF-36，日本版第2版）和欧洲五维五水平健康量表（EQ-5D-5L）。SF-36包含八个分量表：生理功能（Physical Functioning, PF）、生理职能（Role Physical, RP）、躯体疼痛（Bodily Pain, BP）、总体健康（General Health, GH）、活力（Vitality, VT）、社会功能（Social Functioning, SF）、情感职能（Role Emotional, RE）和精神健康（Mental Health, MH）。各分量表原始分经标准程序转换为0至100分，分数越高表示健康状况越好。为与日本一般人群进行比较，还计算了基于常模的评分（均值为50，标准差为10）。此外，采用2011年建立的日本三成分计分算法计算三个成分汇总分数：生理成分汇总（Physical Component Summary, PCS）、精神成分汇总（Mental Component Summary, MCS）和角色/社会成分汇总（Role/Social Component Summary, RCS）。EQ-5D-5L包含五个维度（行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁），每个维度有五个严重程度水平，以及一个视觉模拟标尺（EQ VAS）。效用指数采用日本时间权衡法积分换算。衰弱状态采用日本广泛使用的Kihon Checklist进行评估，总分范围0至25分，分为健壮（0–3）、衰弱前期（4–7）和衰弱（8–25）三类。
统计分析方面，研究人员采用ES和SRM量化纵向变化幅度。ES计算为评分变化均值除以基线评分标准差；SRM计算为评分变化均值除以变化评分的标准差。根据Cohen标准，ES和SRM绝对值在0.2至<0.5、0.5至<0.8、≥0.8分别视为小、中等、大效应。组间比较采用Mann–Whitney U检验，组内基线到五年变化采用Wilcoxon符号秩检验。各结局指标间的相关性采用Spearman秩相关分析。变化量计算为五年随访值减去基线值。由于样本量较小且涉及多重比较，所有这些分析均按描述性方式解读。所有统计分析使用SPSS Statistics 28.0版本（IBM Corp.）执行，双侧p<0.05视为具有统计学显著性。
四、研究结果
本研究共纳入39名完成五年随访并具有相同PRO评估组合的参与者。基线特征方面，平均年龄74岁，以男性为主，近半数参与者被分类为GOLD 1级，表明该队列主要代表肺功能相对保留的老年稳定期COPD门诊患者。尽管有47名未完成随访的患者被排除，但完成者与脱落者之间的基线评分比较仅有一个条目存在统计学显著差异。
在基线至五年随访的PRO评分比较中，疾病特异性工具变化相对较小，而普适性工具的多个领域出现显著恶化。疾病特异性测量中，除SGRQ活动域外，未观察到统计学显著变化。普适性测量中，SF-36的五个分量表（PF、RP、SF、RE、MH）、两个汇总分数（PCS和RCS）以及EQ-5D-5L效用指数出现显著下降。SF-36其余三个分量表（BP、GH、VT）及MCS评分无显著变化。基于常模的平行分析同样识别出PF、RP、SF、RE和MH分量表的显著变化。基线时，基于常模分数中，PF（43.4）和GH（44.2）低于日本一般人群均值50，RP（49.1）和RE（51.9）接近人群均值，BP（61.7）、VT（56.3）、SF（57.0）和MH（54.5）高于人群均值。五年后，PF（39.8）、RP（39.1）和RE（39.4）的中位数降至人群均值以下或更低。天花板效应检查显示，基线时72%参与者在SF、51%在BP、49%在RE、36%在RP出现天花板分数，表明部分SF-36分量表存在显著天花板效应。
在基于分布学的变化指标方面，疾病特异性工具的所有ES和SRM值均低于0.5，提示小效应。而普适性工具的PF、RE、RCS和EQ-5D-5L效用指数的ES和SRM均在0.5至0.8之间，呈现中等程度变化。RP和SF分量表的ES显示中等变化，但SRM值仍在小效应范围内。
在探索性相关分析中，五年期间FEV?平均年下降约20 mL/年，FEV?变化与任何PRO评分变化均无显著相关性（Spearman r绝对值0.020至0.174，所有p>0.05）。SGRQ活动域的变化与EQ-5D-5L效用指数的变化显著相关（rs=?0.420，p=0.009），并与SF-36生理功能的变化呈边缘相关（rs=?0.315，p=0.051）。由于SGRQ分数越高表示健康状况越差，而SF-36和EQ-5D-5L分数越低表示健康状况越差，这些负相关表示方向一致的恶化。
衰弱状态评估方面，基线时23名参与者（59%）为健壮，12名（31%）为衰弱前期，4名（10%）为衰弱。随访时，14名（36%）为健壮，15名（38%）为衰弱前期，10名（26%）为衰弱。五年期间，8名从健壮进展为衰弱前期，4名从衰弱前期进展为衰弱，2名从健壮进展为衰弱。按衰弱分类是否恶化分组比较显示，衰弱恶化组（n=14）的EQ-5D-5L效用指数下降更明显，但其他PRO测量未见统计学显著差异。
五、讨论与结论
本探索性研究描述了老年稳定期COPD门诊患者中普适性与疾病特异性PRO工具的五年变化模式。普适性工具在多个身体功能及角色/社会领域表现出更明显的恶化，而疾病特异性工具除SGRQ活动域外总体变化较小。这些发现应被解读为PRO长期变化的描述性模式，而非工具间比较性能的确定性证据。
普适性HRQOL工具中观察到的较大变化不应被视为普适性工具能更好地追踪COPD病程的证据。普适性工具的设计目的是捕捉任何原因导致的广泛健康状态恶化，包括与衰老、衰弱进展、共病疾病负担和功能衰退相关的改变。疾病特异性工具则可能更集中于呼吸道症状和COPD相关的活动受限。因此，本研究结果提示的是互补性测量模式，而非一类工具优于另一类工具。
“稳定期COPD”这一术语应被理解为评估时潜在疾病的临床稳定性，即最近无急性加重且近期无维持治疗方案调整，而非症状、健康状况或PRO评分不存在纵向变化。即使在同一研究对象的五年随访中，临床稳定的COPD门诊患者仍可能出现身体功能、衰弱状态、共病负担和感知健康的渐进性衰退。这可能部分解释了为什么疾病特异性症状导向工具显示出相对较小的变化，而普适性工具捕捉到了更广泛的身体和角色/社会领域退化。
本研究与大多数既往研究不同——既往研究主要关注两至三年的短期改善，而本研究考察了较长随访期间HRQOL的渐进性衰退。长期衰退的临床背景与短期干预反应有根本不同，因此两类工具间不同的评分变化模式并不出人意料。在这一背景下，普适性工具在五年间隔内显示出更大的绝对变化和基于分布学的变化，但这些变化不应被解读为COPD特异性进展。这强调了在解读PRO评分变化时考虑时间跨度和更广泛健康背景的重要性。
在五年的随访中，SF-36分量表和汇总分数的变化并不均匀。SF-36的PF、RE和RCS显著下降，提示与身体能力和社会参与相关的维度出现明显恶化。既往横断面研究显示，运动耐量和呼吸困难是COPD患者HRQOL的主要影响因素，这些因素可能随着时间推移对社会和角色功能产生日益显著的影响。BP和MCS几乎没有变化。基于常模的分析进一步表明，SF-36的生理和角色相关分量表低于或降至日本一般人群常模以下，支持恶化在功能领域最为明显的解读。
尽管COPD常与抑郁和焦虑等心理社会状况并存，MCS评分在五年内保持稳定。这一观察与Oga等人的纵向研究一致，该研究报告焦虑和抑郁的医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS）评分每年仅增加约0.16至0.17分。鉴于本研究的样本量相对较小且排除了脱落者，可能缺乏足够的检验效能来检测这种细微变化。
关于COPD中普适性HRQOL工具长期变化的文献相对有限。Choate等人报告，在六年随访中，α-1抗胰蛋白酶缺乏相关性COPD患者的下降主要体现在SF-36生理分量表，而精神分量表保持相对稳定。Oishi等人发现社区中老年人群的多个SF-36分量表在五年内下降，而MCS和精神健康评分变化很小。这些结果与本研究一致——身体和角色/社会领域的退化比精神领域更明显。EQ-5D-5L效用指数在本队列中同样显示显著恶化和中等程度的基于分布学变化。这与短期干预研究中疾病特异性工具往往反应性更强的发现形成对比，但与德国COSYCONET队列六年EQ-5D评分逐渐下降的长期观察数据大体一致。这些研究共同表明，普适性工具在长期随访中可能捕捉更广泛的整体健康状况恶化，但观测性设计无法确定这类恶化的确切原因。
关于老年COPD患者普适性HRQOL工具长期变化的解读需谨慎。Frendl和Ware报告，在采用SF-36的随机双盲安慰剂对照药物试验中，主要临床结局与SF-36结局基本一致，但对COPD有效的治疗并未达到SF-36汇总分数的MID阈值。这表明即使在对照试验中，SF-36的PCS和MCS结局也可能无法完全反映COPD特异性的临床效应。在本观察性队列中，没有对照组或预设临床锚点，普适性HRQOL的变化应被解读为可能包含衰老、衰弱、共病负担和功能衰退的更广泛健康恶化，而非仅COPD特异性进展。
衰老本身可能解释SF-36生理、角色和社会分量表及EQ-5D-5L效用指数的显著下降。此类变化在五年随访的老年人中可能是预期内的，反映无论原因如何的更广泛HRQOL衰退，包括衰老、衰弱进展、共病负担和功能衰退。这种广泛敏感性是普适性HRQOL工具的优势，但没有比较组就无法将观察到的变化专门归因于COPD进展。
除衰老外，多病共存也可能导致普适性HRQOL测量的下降。由于本研究未对共病进行综合量化，无法区分年龄相关衰退与多种慢性疾病的影响。因此，普适性测量的恶化应被解读为更广泛的健康衰退，而非仅COPD特异性进展。
FEV?变化与PRO评分变化之间缺乏显著相关性是另一个值得注意的发现。这一观察需谨慎解读，因为肺功能与普适性HRQOL之间的关联通常较弱，在气流受限程度相似的患者中HRQOL存在显著变异。仅39名参与者使本研究检验效能不足，无法评估FEV?变化与PRO评分变化之间较小的共享方差。因此，无显著相关性不应被解读为不存在关系。相反，它强调了将PRO变化视为可能反映衰老、衰弱进展、共病负担和功能衰退以及COPD相关因素的多维健康变化的必要性。
本研究使用的基于分布学的指数需要谨慎解读。ES和SRM量化了评分变化相对于变异性的幅度，但并未建立相对于预设临床锚点或已知临床变化的反应性。在本探索性分析中，这些指数用于概括PRO评分的五年变化幅度。因此，工具间观察到的差异应被解读为描述性测量模式，而非一类工具比另一类工具更具反应性的确定性证据。由于这些指数由两个综合评估点计算得出，应被解读为配对五年差异的汇总，而非连续纵向轨迹的估计。
SGRQ总分在五年期间平均增加约4分（中位数17.8至19.6；均值±SD 20.8±15.2至24.8±20.6），接近该工具的MID，提示整体健康状况出现适度但可能具有临床意义的恶化。SGRQ活动域的恶化更为明显，中位数从29.5升至41.1，表明活动相关健康状况出现实质性的恶化。这一模式与SF-36生理功能分量表的下降一致，提示COPD的长期变化可能更强烈地反映在身体功能而非仅呼吸症状上。CAT中位数从7降至5，但配对比较未显示统计学显著变化（p=0.152）。由于CAT主要反映当前症状负担，其得分可能受治疗优化和日常症状波动的影响。CAT与SGRQ活动域及SF-36 PF之间的表观分歧可能反映了所评估构念的差异——活动和功能受限即使在呼吸症状相对稳定时仍会逐渐恶化。
虽然SGRQ是疾病特异性工具，但其活动成分评估的是体力活动和日常功能的限制，而非仅呼吸症状。因此，它在概念上与普适性工具中身体功能、角色/社会功能、行动能力、日常活动和整体健康状况的领域重叠。PRO变化的探索性相关分析进一步支持这一解读：SGRQ活动域变化与EQ-5D-5L效用变化显著相关，与SF-36生理功能呈边缘相关。由于样本量较小，这些关联应谨慎解读，但它们有助于解释为何SGRQ活动域的恶化与部分普适性测量指标的下降方向一致。
在实践层面，本研究结果可能有助于临床医生根据长期监测的目的选择PRO工具。疾病特异性工具仍适用于评估呼吸症状和COPD相关活动受限，而普适性工具可能提供关于更广泛健康恶化的补充信息，包括身体功能、角色/社会功能和效用相关领域。在真实世界COPD随访中，衰老、衰弱、共病和功能衰退往往并存，同时使用疾病特异性和普适性PRO工具可能比单独使用任何一类工具更能全面反映患者的长期健康状况。
综上所述，本研究提供了稳定期COPD中常用普适性和疾病特异性PRO工具变化的探索性纵向证据。在五年观察期内，普适性工具在HRQOL的多个维度捕捉到了更明显的恶化，尤其是反映身体功能和社会功能的维度。这些发现并不表明普适性工具本质上优于疾病特异性工具，而是提示不同工具可能根据临床背景和时间范围捕捉健康状态的不同方面。在以渐进性健康衰退为特征的长期观察性环境中，普适性工具可能提供疾病特异性工具单独无法完全反映的补充信息。这些结果强调了根据测量目的选择PRO工具的重要性，特别是在监测稳定期COPD患者长期健康变化时。需要在更大规模和更多样化的COPD人群中开展进一步研究，以确定这些发现的普适性。
