转移性肝神经内分泌肿瘤致异位库欣综合征：病例报告与文献复习

《Journal of Surgical Case Reports》：Ectopic Cushing’s syndrome. A metastatic hepatic neuroendocrine tumour: case report and literature review

　　

本报告描述了一例罕见的分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）的转移性肝神经内分泌肿瘤（metastatic hepatic neuroendocrine tumour, MHNET）表现为异位库欣综合征的病例。一名41岁女性，曾有喉上区神经内分泌肿瘤病史，表现为体重快速增加、严重低钾血症和高皮质醇血症。垂体影像学检查无明显异常。然而，DOTATATE PET/CT显示一个大的肝脏病灶。开始依托咪酯输注后，皮质醇快速下降，导致严重的血管麻痹性和感染性休克，从而推迟了手术。患者术前需要在重症监护室（intensive care unit, ICU）稳定病情，并接受osilodrostat治疗，随后进行手术治疗：左外侧肝切除术和胃楔形切除术。术后ACTH水平显著下降，反映了治疗的成功。这强调了在治疗严重的、可能危及生命的异位高皮质醇血症时，细致的医疗管理和多学科协作至关重要。

**研究背景与存在问题**：异位库欣综合征（ectopic Cushing’s syndrome）是由垂体外肿瘤异常分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）或促肾上腺皮质激素释放激素所致。神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumour, NET）多起源于胃肠道/胰腺（约占50%）或支气管肺（约占30%），肝脏原发者罕见。肝神经内分泌肿瘤（hepatic neuroendocrine tumour, HNET）占所有神经内分泌肿瘤不足2%，而能分泌ACTH的HNET自2000年以来仅有个案报道。由于其罕见性，诊断、管理及手术策略均面临极大挑战，需要内分泌科与肝胆外科团队紧密协作。

**研究内容与意义**：研究人员报告了一例41岁女性患者的诊治过程。该患者曾有左侧喉上区神经内分泌肿瘤切除史，因快速体重增加（数月内约15 kg）、面部及手掌色素沉着、疲劳和肌无力就诊，存在低钾血症和高皮质醇血症。地塞米松抑制试验显示ACTH为139 pg/ml，皮质醇1327 nmol/L未被抑制，两次深夜唾液皮质醇升高，符合库欣综合征。颈胸部CT未见复发，垂体磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）正常。全身DOTATATE PET/CT发现肝脏巨大病灶，腹部MRI证实为左肝厚壁囊性病变（14.0×12.7×9.8 cm）。患者因精神状况恶化转入ICU，接受依托咪酯输注后皮质醇快速下降，引发严重血管麻痹性休克、感染性休克、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）和多器官衰竭，手术被迫推迟。经ICU积极优化和osilodrostat稳定皮质醇后，最终行左外侧肝切除术和胃楔形切除术。术后ACTH降至3.3 pg/ml，效果良好。该研究强调，对于此类罕见且可能危及生命的异位高皮质醇血症，细致的术前医疗管理、多学科协作和恰当的围手术期处理是成功治疗的关键。

**主要技术方法**：研究人员采用的主要方法包括：生化检测（地塞米松抑制试验、深夜唾液皮质醇和血浆ACTH测定）；影像学定位（垂体MRI排除腺瘤，⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT、腹部MRI及CT血管成像定位异位病灶）；药物治疗（类固醇合成抑制剂osilodrostat和静脉依托咪酯控制高皮质醇血症，围手术期使用应激剂量氢化可的松）；外科手术（左外侧肝切除术和胃楔形切除术）；病理学诊断（组织学形态观察及免疫组化染色，包括CKAE1/3、突触素和ACTH）。另外，研究人员复习了9例已发表的MHNET相关库欣综合征病例（包括Shah等、Mehta等、Cipriani等、Mineur等、Waghela等、Zheng等、Sandozi等、Zhang等、Huang等）作为文献队列。

**研究结果**：
- **病例表现与诊断**：通过临床症状、生化检查、影像学及病理证实，该患者为ACTH分泌性转移性肝神经内分泌肿瘤引起的异位库欣综合征。垂体MRI正常，DOTATATE PET/CT和腹部MRI明确了肝脏病灶的定位。
- **治疗经过与并发症**：药物治疗方面，使用osilodrostat和依托咪酯控制皮质醇；但在依托咪酯输注后出现快速皮质醇下降，诱发血管麻痹性休克、DIC和多器官衰竭。研究人员指出，当时血清皮质醇仍为800 nmol/L，高于肾上腺功能不全相关水平，但突然下降和潜在脓毒症可能触发了生理性撤退反应。经ICU治疗稳定后，行左外侧肝切除术和胃楔形切除术，完整切除了与胃粘连的肝囊性肿块；术中出血约200 ml，输血1单位，手术时长约420分钟。围手术期采用标准应激剂量氢化可的松方案，术后ACTH显著下降。
- **病理学检查结果**：最终病理显示为2级转移性高分化神经内分泌肿瘤，切缘阴性（R0切除）。组织学可见上皮样肿瘤细胞呈巢状、岛状和小梁状排列，胞浆嗜双色性，局灶嗜酸性分泌，部分区域有假菊形团。免疫组化CKAE1/3弥漫阳性、突触素弥漫阳性、少数细胞ACTH弱阳性，证实为分泌ACTH的高分化神经内分泌肿瘤。
- **随访与结局**：患者康复后转至康复科，可部分辅助行走，但下丘脑-垂体-肾上腺轴仍受抑制，需每日补充氢化可的松。恢复期发生小肠穿孔，行回肠切除和双筒回肠造口术，病理示炎症和溃疡，无肿瘤复发。术后6个月MRI和DOTATATE扫描显示肝切除缘结节样病变，判断为术后炎性改变和胆管炎，无复发；患者继续接受内分泌随访。
- **文献复习结果**：已报道的MHNET相关库欣综合征多起源于胃肠胰神经内分泌肿瘤的肝转移，也可为肝原发。多数患者预后差，死亡原因包括肿瘤进展、脓毒症、心血管事件及高皮质醇血症并发症；少数分化较好的肝占位患者可获部分稳定。本例通过多学科协作和精细围手术期管理获得成功，不同于多数文献中的不良结局。

**讨论与结论**：讨论部分指出，ACTH依赖性库欣综合征约占库欣综合征的80%，其中异位ACTH分泌占10%。确诊后需通过血浆ACTH测定判断是否存在ACTH依赖性，再以高剂量地塞米松抑制试验和影像学寻找异位来源。⁶⁸Ga-DOTATATE扫描可定位约65%的异位ACTH分泌NET。治疗首选手术切除，术前需用类固醇合成抑制剂（如酮康唑、美替拉酮、依托咪酯、米托坦、osilodrostat）控制高皮质醇血症；对于无法立即手术者，可考虑经动脉栓塞或放射栓塞等介入手段。围手术期必须采用标准化应激剂量氢化可的松方案，以降低急性肾上腺皮质功能不全的风险。本病例强调细致规划、多学科协作和时间窗选择对于治疗严重异位高皮质醇血症至关重要。研究结论是：严重的、可能危及生命的异位高皮质醇血症需要精细的医疗管理和多学科协作，才能确保患者安全度过手术前风险期并获得良好转归。