《International Journal of Hygiene and Environmental Health》：Derivation of a dose descriptor for the internal exposure to benzene
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摘要：对于非遗传毒性致癌物，通常假定存在阈值剂量，从而可以推导人类生物监测（HBM）值；然而，对于遗传毒性致癌物，类似的人群内暴露评估方法并不可行。为弥补这一空白，德国环境署人类生物监测委员会（HBM Commission）于2022年发布了一项新开发的概念，
摘要：对于非遗传毒性致癌物，通常假定存在阈值剂量，从而可以推导人类生物监测（HBM）值；然而，对于遗传毒性致癌物，类似的人群内暴露评估方法并不可行。为弥补这一空白，德国环境署人类生物监测委员会（HBM Commission）于2022年发布了一项新开发的概念，用于评估基于人群的人类生物监测中的致癌物质。该方法的一个关键要素是推导内暴露剂量描述符（DDi）。研究人员以人类致癌物苯及其尿中暴露生物标志物S-苯巯基尿酸（S-PMA）为例，验证了该概念的适用性。研究人员采用加拿大卫生部（Health Canada）2021年发布的吸入单位风险16×10?6（μg/m3）?1，结合毒代动力学参数——尿中排泄分数（Fue）为0.11%，以及摩尔质量比，计算出苯内暴露剂量描述符：儿童和男性为500×10?6每1 μg/L尿S-PMA，女性为582×10?6每1 μg/L尿S-PMA。利用德国环境标本库（German Environmental Specimen Bank）和德国环境调查（GerES V）的人群数据，研究人员计算了附加终生癌症风险（ALCR）。结果显示，非吸烟成人中位风险为9.3×10?5至2.3×10?4（95百分位），儿童和青少年中位风险为9×10?5至4.4×10?4（95百分位）。研究人员认为，该新概念基于吸收的内暴露剂量，能够估计和比较所有暴露来源下的人群致癌风险，为环境致癌物的比较评估和风险管理提供了有力工具。
**论文解读：基于S-PMA的苯内暴露剂量描述符及其在人群致癌风险评估中的应用**
**1. 研究背景与问题**
在毒理学和人类生物监测（Human Biomonitoring, HBM）领域，非遗传毒性致癌物通常被认为存在阈值剂量，因此可以依据阈值推导出人群生物监测值。然而，对于遗传毒性致癌物，由于理论上不存在无效应剂量，传统的外暴露风险评估框架难以直接应用于人群生物监测数据。德国环境署人类生物监测委员会（HBM Commission）于2022年提出了一个新概念，旨在评估基于人群的生物监测中致癌物质的内暴露风险。该概念的核心是推导内暴露剂量描述符（Dose Descriptor of internal exposure, DDi），即通过外暴露单位风险（unit risk）结合毒代动力学参数，反推生物标志物在体液（如尿液）中的浓度对应的终生癌症风险。本研究以苯（benzene）及其特异性尿生物标志物S-苯巯基尿酸（S-phenylmercapturic acid, S-PMA）为模型物质，测试该概念的可行性，并对模型假设和参数不确定性进行评估。
**2. 研究目的与意义**
苯是确证的人类致癌物，国际癌症研究机构（IARC）将其归类为第一类致癌物。苯暴露与白血病和淋巴瘤的发生密切相关。由于苯具有遗传毒性，无法推导安全剂量，因此需要一种能够将人群生物监测数据转化为定量癌症风险的方法。本研究的目的是推导苯的内暴露剂量描述符（DDi），并利用德国人群生物监测数据计算附加终生癌症风险（Additional Lifetime Cancer Risk, ALCR），从而为环境致癌物的比较风险评估和风险管理提供科学依据。
**3. 研究方法与技术关键**
研究人员采用了“Tier 0”简化方法，即基于单位风险反推每日摄入量，再结合代谢物摩尔质量比和尿排泄分数（Fraction excreted in urine, Fue）计算尿中S-PMA浓度与风险的对应关系。关键技术包括：（1）选择加拿大卫生部（Health Canada）2021年发布的吸入单位风险16×10
?6（μg/m
3）
?1，该值基于美国Pliofilm队列和中国人队列研究，并经加利福尼亚环保局（OEHHA）方法外推至一般人群；（2）确定尿生物标志物S-PMA，其特异性高、干扰因素少，优于苯酚和反,反-粘康酸（t,t-Muc）等代谢物；（3）采用文献报道的Fue值0.11%（Boogaard and van Sittert, 1995）作为保守估计；（4）使用德国环境标本库（German Environmental Specimen Bank）和德国环境调查（German Environmental Survey, GerES V）人群中S-PMA浓度数据，按性别和年龄分层计算ALCR，并考虑儿童敏感性因子2。
**4. 研究结果**
**4.1 内暴露剂量描述符的推导**
通过单位风险反推，1 μg/m
3苯的每日摄入量为0.286 μg/kg bw/天。假设每日尿量为0.03 L/kg bw（儿童和男性）和0.035 L/kg bw（女性），结合S-PMA与苯的摩尔质量比（239.3/78.1）和Fue=0.0011，计算出对应1 μg/m
3苯暴露的尿S-PMA浓度为0.032 μg/L（儿童和男性）和0.0275 μg/L（女性）。进一步换算得到内暴露剂量描述符：儿童和男性为500×10
?6每1 μg/L S-PMA，女性为582×10
?6每1 μg/L S-PMA。该值对应Health Canada单位风险所致的附加终生白血病风险16×10
?6。
**4.2 基于德国环境标本库的ALCR计算**
对2021年60份24小时尿样（30男30女，20-30岁）分析，男性S-PMA中位浓度0.11 μg/L，95百分位0.20 μg/L；女性中位0.08 μg/L，95百分位0.199 μg/L。应用儿童因子2后，男性中位ALCR为110×10
?6（1.1×10
?4），95百分位为200×10
?6（2×10
?4）；女性中位ALCR为93.1×10
?6（9.31×10
?5），95百分位为232×10
?6（2.32×10
?4）。该结果反映的是人群层面的平均风险，而非个体风险。
**4.3 基于GerES V的ALCR计算**
利用德国环境调查（2014-2017）中儿童和青少年晨尿S-PMA数据，按年龄（3-11岁和12-17岁）、性别和吸烟状况分层计算ALCR。在非吸烟者中，3-11岁男性中位ALCR为90×10
?6，女性为105×10
?6；12-17岁男性和女性非吸烟者中位ALCR分别为90×10
?6和105×10
?6。在95百分位水平，12-17岁吸烟男性ALCR达990×10
?6，吸烟女性为873×10
?6，显著高于非吸烟者，这归因于少数重度吸烟者的高苯暴露。该结果提示吸烟是青少年苯暴露的重要影响因素。
**5. 不确定性评估与讨论**
研究人员对模型中的参数不确定性进行了定性描述，包括苯空气浓度、呼吸量、Fue、体重、尿量、单位风险等。其中，Fue的选择（0.11% vs 0.22%）和单位风险的不同来源（如US EPA、WHO、BAuA）可能导致DDi相差最高达14.5倍。S-PMA在低浓度区的测量准确性、代谢酶多态性以及个体间差异均是不确定性来源。因此，该方法应主要用于人群风险的比较性陈述，而非个体风险精确量化。采用保守参数选择，所得结果可视为上限估计。
**6. 结论**
本研究展示了德国HBM委员会新概念在苯风险评估中的应用。基于内暴露剂量描述符，利用德国人群数据计算出的附加终生癌症风险在不利条件下是显著的（非吸烟成人中位9.3×10
?5至95百分位2.3×10
?4；儿童和青少年中位9×10
?5至95百分位4.4×10
?4）。苯来自自然和人为来源，应进一步采取措施降低人群暴露，特别是可预防的吸烟和被动吸烟，以及工业交通排放等。未来将该概念应用于更多环境致癌物，将有助于完善环境致癌风险的图景，支持风险管理和减排策略的制定。
