抗菌肽的影响因素、挑战、优化策略及食品应用

《Food Research International》：The influencing factors, challenges, optimization strategies and food applications of antimicrobial peptides

　　

•概述了抗菌肽（AMPs）的类型、影响因素和抗菌机制。
•综述了抗菌肽面临的挑战和优化策略。
•抗菌肽将天然防御机制的优势与工程化设计相结合。
•抗菌肽在不同领域展现出广阔的应用前景。

**引言**

近年来，细菌感染对全球公共健康和食品安全构成了重大威胁。然而，抗生素的过度使用加速了抗药性细菌的出现和传播，从而使传统抗生素的有效性逐渐降低（Hofer, 2022; Kwon & Powderly, 2021; Yeo et al., 2024）。一项全球分析表明，2019年与抗微生物耐药相关的死亡人数超过了艾滋病（AIDS）或疟疾导致的死亡人数（Thompson, 2022）。2021年约有471万人死于细菌抗微生物耐药，其中114万例直接归因于细菌耐药（Naghavi et al., 2024）。因此，寻找新型抗菌物质已成为全球科学界的关键研究方向之一（Gan et al., 2021; Ho et al., 2025）。抗菌肽（AMPs）由于其多作用机制、广谱抗菌活性以及相对较低的诱导耐药性倾向，成为解决抗微生物耐药问题的有前景的候选物质（Lazzaro et al., 2020; Li et al., 2021; Magana et al., 2020）。

抗菌肽是由生物体自身产生或人工合成的小分子肽，广泛存在于各种生物中，包括动物、植物、细菌和真菌（Lazzaro et al., 2020; Roque-Borda et al., 2025）。大量研究证实，抗菌肽具有多种活性，包括抗菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗寄生虫、抗氧化和免疫调节活性（Ho et al., 2025; Zhang, Yan, et al., 2021）。值得注意的是，环境因素（pH、温度、离子强度等）可以通过调节抗菌肽的电荷、空间构象以及与生物靶点的相互作用来影响其生物活性（Gan et al., 2021）。抗菌肽活性调控的复杂性与其多靶点和多通路作用机制密切相关。抗菌肽除了作用于结构靶点（细胞膜和细胞壁）外，还可以作用于细胞内靶点，包括DNA、RNA和核糖体。与许多主要作用于特定分子靶点的传统抗生素不同，抗菌肽通过多种途径发挥抗菌作用，如破坏细胞膜、细胞内抗菌活性和免疫调节（Jiang et al., 2021; Wang, Cong, et al., 2024; Xuan et al., 2023）。重要的是，抗菌肽已在多个领域取得了重大突破。在医学领域，抗菌肽修饰的癌细胞膜包裹纳米颗粒可用于结直肠癌的靶向治疗。例如，据报道抗菌肽可以抑制结直肠肿瘤微环境中的脱硫弧菌，恢复肠道微生物稳态，改善肿瘤免疫微环境，从而为肿瘤免疫治疗提供了新策略（Cheng et al., 2026）。在食品防腐领域，食品级抗菌肽（SH）可在极端温度、pH值和高盐条件下保持稳定性。SH的这些特性可以显著降低橙汁中的微生物负荷，进一步表明抗菌肽作为天然生物防腐剂具有巨大的应用潜力（Hu et al., 2025）。抗菌肽展现出巨大的应用潜力，在作用机制探索和人工设计方面取得了显著成果。然而，大多数抗菌肽研究仍停留在实验室或临床前阶段。抗菌肽在临床转化和实际应用中面临诸多障碍，如体外抗菌效能与体内疗效之间的差异、潜在的细胞毒性以及大规模生产的高成本，这些严重限制了抗菌肽的进一步开发和应用（Gan et al., 2021; Xuan et al., 2023）。因此，优化抗菌肽性能和克服这些局限已成为主要的研究重点。

近期已有几篇综述系统总结了抗菌肽研究的进展。例如，Wang, Cong, et al. (2024) 系统综述了抗菌肽的来源、结构分类和主要生物活性，并概述了增强抗菌肽稳定性和效力的各种策略。该综述侧重于化学修饰策略。Yang, Ma, et al. (2025) 关注了抗菌肽的来源、分类、临床应用及多功能特性，包括抗菌和免疫调节特性，并总结了各种化学修饰方法，如氨基酸序列优化、末端和侧链修饰、聚乙二醇化以及环化。然而，现有综述主要侧重于单一抗菌肽优化策略，很少建立整合的多维度协调优化框架。此外，当前文献对复杂环境因素对抗菌肽活性的影响以及抗菌肽从体外到体内转化中的瓶颈关注不足。为弥补这些不足，本综述首先系统概述了影响抗菌肽的因素及其面临的挑战，包括体外与体内活性的差异、细菌耐药性和细胞毒性。随后，本文聚焦于三大方面（抗菌肽的结构设计、递送系统优化和联合应用），深入分析解决抗菌肽所面临挑战的优化策略。本综述整合了前沿策略（抗菌肽的自组装技术和多价设计），突出了无机材料和聚合物材料在递送系统中的创新应用，并讨论了抗菌肽-抗菌肽及抗菌肽-抗生素相互作用的协同效应。最后，本文讨论了抗菌肽在食品工业中的关键应用和监管状况。通过整合这些视角，本综述旨在为加速抗菌肽从基础研究到实际应用的转化提供理论基础和实践指导。

**章节片段**

**影响因素**

抗菌肽的类型和作用机制，以及本文的文献检索策略和筛选标准见补充材料。多种环境因素可以通过改变抗菌肽的构象、电荷分布、与靶膜相互作用和化学稳定性来动态调节其抗菌活性。本节重点关注pH、温度和离子强度对抗菌肽特性的影响，这可以

**抗菌肽面临的挑战**

抗菌肽作为传统抗生素的替代品已取得重大进展。然而，由于自身固有的不足和复杂的体内环境，抗菌肽在临床转化过程中面临局限性。本节重点关注抗菌肽在体内与体外活性差异、细菌耐药性和宿主细胞毒性方面的挑战（图2）。

**抗菌肽的结构设计**

近年来，越来越多的研究致力于修饰和优化抗菌肽的氨基酸序列、化学结构或空间构象，以克服其稳定性和活性方面的局限性。这些方法可以增强抗菌肽对蛋白酶和盐的稳定性和抗菌活性，并减少毒性副作用。本节系统介绍了增强抗菌肽稳定性的策略、合理设计和自组装技术。

**抗菌肽递送系统的优化**

抗菌肽的杀菌动力学特性通常表现出浓度依赖性和时间依赖性模式。例如，LL-37与哺乳动物脂质双分子层模型的相互作用取决于其浓度范围（Lozeau et al., 2018）。LL-37主要在低浓度（0.10–1.00 μM）下表现出浓度依赖性，时间依赖性相对较弱。吸附在膜表面的LL-37量随浓度增加而增加。一旦局部

**联合策略**

鉴于多重耐药细菌的快速演变，单一抗菌方法已不足以应对紧急的临床需求。大量研究探索了抗菌肽与传统抗生素的联合利用，这些抗生素来源各异、作用机制不同，从而实现协同抗菌效果并增强抗菌肽的杀菌谱和杀菌效率。因此，有必要深入分析其背后的分子机制。

**抗菌肽在乳制品、肉类和农产品保鲜中的应用**

随着无添加剂食品需求的持续增长和防腐剂使用监管法规日趋严格，基于抗菌肽的天然生物保鲜技术开发具有重要的理论和实践价值。抗菌肽凭借广谱抗菌活性、低毒性和低等优势，在乳制品、肉类和农产品保鲜体系中展现出广阔的应用前景。

**结论与展望**

抗菌肽作为一类具有高抗菌活性和低诱导细菌耐药潜力的生物活性分子，在医学和食品领域展现出广阔的应用前景。本文系统综述了抗菌肽在实际应用中面临的影响因素和主要挑战。随后，本文系统分析了应对抗菌肽所面临挑战的三大优化策略：1）实现合理设计。

**生成式AI使用声明**

作者在本手稿的撰写过程中未使用生成式AI或AI辅助技术，所有撰写、解读、验证和最终编辑均由作者完成。

**CRediT作者贡献声明**

Hongkun Xue：撰写—原始草稿，调查，形式分析。Ruoshi Zhang：撰写—原始草稿，调查，形式分析。Ziye Yuan：撰写—原始草稿，调查，形式分析。Yilin Zhang：项目管理，调查。Kaifang Xie：项目管理，调查。Chuan Wang：撰写—审阅与编辑，项目管理，资金支持获取。Xiaojun Liao：撰写—审阅与编辑，项目管理，资金支持获取。Jiaqi Tan：

**提交声明**

1）本文所述工作此前未曾发表，除预印本、摘要、讲座、学术论文或注册报告（如适用）外；
2）本文未在其它地方接受审阅；
3）本文的出版已获所有作者批准，并在需要时获得开展工作的责任机构的批准；
4）如被接受，本文不会以相同形式以英语或任何其他语言在其它地方发表，包括电子出版。

**资金**

作者衷心感谢河北大学跨学科研究项目（DXK202412）和中医药研究项目计划（Z2026010）提供的资金支持。

**未引用参考文献**

Chen et al., 2025
He et al., 2022
Hoskin and Ramamoorthy, 2008
Ma et al., 2025
Miteva, Andersson, Karshikoff and Otting, 1999

**利益冲突声明**

作者声明不存在可能影响本文工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

Hongkun Xue | Ruoshi Zhang | Ziye Yuan | Yilin Zhang | Kaifang Xie | Chuan Wang | Xiaojun Liao | Jiaqi Tan