《Environmental Pollution》：Early-life Exposure to Tobacco Smoke, Metabolomic Perturbation, and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease Incidence Risk in Later Life
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）以无可明确病因的情况下肝内脂肪蓄积超过5%为特征，近期由非酒精性脂肪肝病重新命名而来，以突出其代谢属性，是全球范围内最常见的慢性肝病之一（Rinella et al., 2023; Shen et al., 2026; S. Song et al., 2026; Zhang et al., 2025）。目前，全球成人MASLD患病率为38%，预计到2040年将上升至55%以上（Younossi et al., 2025）。MASLD的进展与多种不良临床事件（肝硬化、肝细胞癌、心血管疾病等）及过早死亡密切相关，带来巨大的健康危害和经济负担（Alpízar Salazar et al., 2025）。迄今为止，MASLD仍缺乏有效的药物或医疗技术（Ivancovsky Wajcman et al., 2026）。因此，识别或补充可改变风险因素的证据，并及时实施针对性干预，对于降低MASLD风险至关重要。
吸烟是持续存在的公共卫生问题，也是多种疾病的头号可改变风险因素，每年导致全球超过700万人死亡（Bryazka et al., 2024; Pan et al., 2024）。除全球庞大的吸烟人群（超过13亿）外，早期生命阶段暴露于烟草的人数也相当庞大，超过1亿名妇女在怀孕期间吸烟，超过5000万吸烟者在儿童或青少年期开始吸烟（Lange et al., 2018; Samarasekera, 2025），对健康构成严重威胁。包括子宫内、儿童期和青少年期在内的早期生命阶段是系统发育的关键且敏感时期，近期研究发现，这些阶段的环境刺激，特别是烟草烟雾暴露，会显著增加成年期癌症、骨质疏松症、慢性肾病和2型糖尿病的累积风险（Di et al., 2025; He et al., 2023a, 2023b; Shang et al., 2024; Ye et al., 2023）。然而，子宫内、儿童期和青少年期的烟草烟雾暴露与成年期MASLD风险之间的关系尚不清楚，亟需探讨早期烟草暴露（ETSE）与晚年MASLD风险之间的关联。
代谢组学是一种用于系统鉴定、定量和分析小分子代谢物的技术，在阐明代谢性疾病的发病与进展、揭示环境刺激与疾病之间关联的黑箱机制以及筛选早期风险预测生物标志物方面展现出巨大潜力（Newgard, 2017; Shi et al., 2025; Zhao et al., 2026）。尽管近期零星研究分别探索了与MASLD（Beyo?lu et al., 2024; Ran et al., 2025）或子宫内及/或儿童期烟草烟雾暴露（Lehtovirta et al., 2024; Vives-Usano et al., 2020）相关的代谢谱改变，但结果部分不一致。尽管如此，一项研究中与MASLD相关的多种氨基酸和脂肪酸在另一项研究中也与儿童期烟草烟雾暴露相关，提示代谢组学扰动可能在ETSE与晚年MASLD的关联中发挥关键作用（Beyo?lu et al., 2024; Lehtovirta et al., 2024）。然而，目前尚缺乏直接证据。连接ETSE与成年期MASLD的代谢谱扰动及其作为MASLD风险探索性生物标志物的评估仍属未知。
UKB是一项全国性前瞻性队列研究，于2006至2010年间招募了超过50万名参与者（Liang et al., 2024; Yu et al., 2025; Zhou et al., 2024），收集了涵盖问卷、体格检查、访谈和生物样本的多维度健康数据（https://www.ukbiobank.ac.uk）。在获得西北多中心研究伦理委员会伦理批准（注册号：16/NW/0274）后，所有受试者均提供了书面知情同意。我们
