自闭症谱系障碍学龄前儿童静态和动态功能脑网络的发育轨迹：一项大规模脑电图研究

《Cognitive Systems Research》：Developmental trajectories of static and dynamic functional brain networks in preschool children with autism spectrum disorder: a large-scale EEG study

　　

摘要：表征功能性脑网络的发育组织提供了一种系统层面的方法，用于理解人类认知系统在学龄早期的涌现与成熟。本研究调查了一个大型学龄前队列（N=329，年龄 3-6 岁）中功能性脑网络的时空组织，以表征正常与非典型神经发育之间的分化。使用临床可及的 8 通道脑电图（EEG）配置，我们使用加权相位滞后指数（wPLI）量化了相对稳定的功能连接模式，并使用模糊熵表征了δ、θ、α 和β频段中功能网络组织的时间变异性。我们的结果表明，典型发育（TD）儿童表现出功能网络组织的年龄相关变化，其特征是δ频段连接性降低和α频段时间变异性降低。相比之下，自闭症谱系障碍（ASD）儿童表现出一种非典型发育模式，其特征是α频段低连接性和功能网络时间变异性增加。ASD 轨迹进一步显示出系统性紊乱，表现为广泛的α频段低连接性和增高的时间不稳定性。值得注意的是，ASD 儿童与 TD 儿童之间最大的差异出现在 4-5 岁期间，这表明该年龄段可能代表了一个重要的非典型功能网络组织阶段。这些发现提供了定量表征，说明了非典型神经协调如何改变学龄早期敏感期内认知系统的发育组织。通过整合相对稳定的连接模式与时间变异性，本研究为表征发育中功能性脑网络的组织、稳定性和灵活性及其在 ASD 中的非典型组织提供了一个系统层面的框架。

引言：学龄早期，特别是 3 至 6 岁期间，代表了一个神经发育快速发生的时期，其特征是突触成熟、髓鞘化以及功能性脑网络的大规模重组（Gilmore 等，2018）。这些变化有助于分布式神经系统的渐进式组织，这些系统支持日益复杂的认知和社会功能。从认知系统的角度来看，这种发育不仅涉及神经组件之间连接强度的变化，还涉及分布式组件如何在时间上协调并动态重组。在典型发育的儿童中，功能性脑网络逐渐变得更加有序和整合，为新兴的认知和社会能力提供了重要的神经基质（Bullmore & Sporns, 2009; Menon, 2013）。自闭症谱系障碍（ASD）作为一种以非典型的神经组织和连接模式为特征的神经发育状况（Muhle 等，2018），提供了一个重要的发育模型，用于调查偏离正常神经组织的偏差如何在学龄早期出现，并可能如何影响认知系统的成熟（Geschwind & Levitt, 2007）。

从认知系统的角度来看，功能性脑网络可以视为发育中认知系统分布式组件之间交互作用的神经水平表征。此类系统需要相对稳定的组织模式，以及响应变化的内部和外部需求动态重构其交互作用的能力。因此，静态功能连接和时间变异性捕捉了神经系统组织的互补方面：前者反映了神经组件之间相对稳定的协调，而后者反映了这些交互作用随时间的灵活性和稳定性。因此，考察这两个维度可能为认知神经组织的发育变化提供更全面的系统层面描述。

虽然先前的静息态脑电图研究提供了 ASD 中非典型功能连接的确凿证据，但许多研究主要关注网络组织的静态测量（O'Reilly 等，2017）。静态连接测量提供了关于神经组件之间相对稳定的协调模式的信息，但可能无法完全捕捉功能性脑网络的时间变异性 and 灵活性（Deco 等，2017）。对于发育中的认知系统而言，在保持连贯配置的同时随时间灵活重组神经交互的能力可能尤为重要。在功能性网络经历重大重组的学龄前儿童中，考察稳定的连接组织和时间变异性可能因此提供关于分布式神经系统发育的互补信息（Hutchison 等，2013）。在此背景下，将模糊熵与传统功能连接测量相结合，提供了一种表征 ASD 中功能性脑网络组织和时间动态的方法。

尽管功能性脑网络分析前景广阔，但关于大规模神经组织如何在学龄早期发生变化以及这些变化在 ASD 中如何分化，仍存在重要问题。大多数先前的研究使用了高密度脑电图或功能性磁共振成像，这在大型学龄前队列中可能难以实施，特别是对于可能对长时间或复杂记录程序耐受性有限的 ASD 儿童而言（Minshew 等，2005）。此外，相对较少的研究使用足够大的队列和精细的年龄分层来考察学龄前发育（Yang 等，2016）。本研究使用临床可及的 8 通道脑电图配置，在一个由 230 名 TD 儿童和 99 名 ASD 儿童组成的大型队列中解决了这些差距。这种方法使我们能够考察功能连接和网络动态的年龄相关变化，同时提供潜在的神经组织的系统层面实用表征，可转化为发育评估（Bosl 等，2011; Loo 等，2013）。

本研究的目的是表征δ、θ、α 和β频段中静态功能连接和动态网络变异性随年龄的变化。通过比较三个学龄前年龄段（3-4 岁、4-5 岁和 5-6 岁）的 ASD 儿童和 TD 儿童，我们旨在识别功能性脑网络组织和时间动态的年龄特异性模式，并确定典型与非典型神经发育之间的分化何时最为显著。更广泛地说，我们试图考察整合静态和动态网络测量是否能提供关于分布式神经组织如何在学龄早期发育以及这种组织在 ASD 中如何不同的系统层面描述。

部分摘录
参与者
本研究共招募了 329 名 3 至 6 岁的学龄前儿童，包括典型发育（TD）组（N = 230）和自闭症谱系障碍（ASD）组（N = 99）。为了调查年龄特异性的神经发育轨迹，两个队列均被分为三个年龄匹配的亚组：3-4 岁、4-5 岁和 5-6 岁。重要的是澄清本研究采用的特定样本利用策略。230 名 TD 儿童的完整数据集被独立评估以建立正常的发育
典型发育儿童的神经发育轨迹
为了建立一个 3 至 6 岁大脑成熟的正常基线，我们首先分析了 TD 组（N = 230）内静态和动态脑网络指标的年龄相关变化。

讨论
本研究提供了 3-6 岁儿童静态和动态功能性脑网络组织的系统层面表征，揭示了 TD 组和 ASD 组中不同的年龄相关模式。通过在一个大型学龄前队列中整合相对稳定的功能连接与网络组织的时间变异性，我们发现 ASD 儿童与 TD 儿童之间的分化在 4-5 岁年龄段最为显著，特别是在α频段连接和网络

CRediT 作者贡献声明
Nan Liu：撰写 - 初稿。Yuqi Li：验证。Xiaoli Li：获取资金。Tingting Liu：监督。Jiannan Kang：撰写 - 审阅与编辑。

伦理声明
已从所有参与者或其法定代理人处获得参与研究和发表文章的书面知情同意。已遵守参与者的隐私权。
本研究是在研究进行地的相关法律、监管框架和准则下进行的。
本研究获得了宁波康复医院伦理委员会的批准。（批准号：2023004）

未引用参考文献
American Psychological Association, 2013

利益冲突声明
作者声明，他们不存在已知的可能影响本文报告工作的竞争财务利益或个人关系。

致谢
本研究部分由国家关键研发计划（项目编号：2025YFE0205100）；“甬江科技创新 2035"重点研发项目（2025Z182）以及宁波市脑认知康复重点实验室资助。

Nan Liu|Yuqi Li|Xiaoli Li|Tingting Liu|Jiannan Kang