Third-line tocilizumab for refractory pediatric anti-NMDA receptor encephalitis: a single-center case series.

《Brain and Development》：Third-line tocilizumab for refractory pediatric anti-NMDA receptor encephalitis: a single-center case series

　　

摘要

托珠单抗已被提议作为难治性自身免疫性脑炎的三线治疗药物；拉丁美洲的儿科数据仍然有限。

目的

评估托珠单抗在重症或难治性抗N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎儿科患者中的疗效和安全性。

材料与方法

我们回顾性分析了在先前治疗反应不佳后接受托珠单抗治疗的确诊抗NMDAR脑炎儿科患者。

结果

6例患者（4例男性，发病时中位年龄4.5岁）。所有患者均为重症（改良Rankin量表[mRS] 4–5；自身免疫性脑炎临床评估量表[CASE] ≥10）。所有患者均接受了前线治疗，其中5例在使用托珠单抗前接受了利妥昔单抗治疗。托珠单抗在最后一次利妥昔单抗输注后2–3个月开始使用。12个月时，所有患者均获得良好预后（mRS 2；CASE ≤4）。不良事件包括水痘-带状疱疹病毒感染、轻度细胞减少症和血脂异常。

结论

在这组难治性抗NMDAR脑炎儿科小样本系列中，托珠单抗与良好预后和可接受的安全性相关。CASE量表是纵向功能评估的一种敏感且可靠的工具。

引言

自身免疫性脑炎（AE）是一种免疫介导性疾病，以神经精神症状、运动障碍和癫痫发作为特征，与针对NMDAR GluN1亚单位的抗体相关 [1]。

与成人相比，儿科患者相关肿瘤的发生率较低，且对免疫治疗通常反应更好。约80%的患者在适用时接受免疫治疗和肿瘤切除后可实现临床恢复 [2]。

诊断基于Graus等人于2016年提出的临床标准³，并经Cellucci等人于2020年为儿科患者进行了调整 [4]。确诊的诊断是通过细胞培养法（CBA）在脑脊液（CSF）中检测到抗NMDAR抗体 [3]、[4]。

一线治疗由静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、静脉注射甲泼尼龙（IVMP）和治疗性血浆置换（TPE）联合组成。对于未能获得满意功能恢复的患者，治疗升级为二线治疗，包括利妥昔单抗或环磷酰胺。然而，高达10%的患者仍为难治性，需要三线治疗策略 [1]。

托珠单抗是一种靶向白细胞介素-6（IL-6）受体的人源化单克隆抗体，从而抑制IL-6介导的信号传导 [5]。鉴于IL-6在自身免疫性疾病中B淋巴细胞和T淋巴细胞的激活和分化中发挥关键作用，托珠单抗已在包括AE在内的多种免疫介导疾病中显示出疗效。特别是，其用于利妥昔单抗难治性AE成人的应用已有报道 [6]。

然而，关于IL-6抑制剂（如托珠单抗）作为难治性儿科AE三线治疗的数据仍然有限。尽管拉丁美洲的队列已描述了AE在儿科和成人人群中的流行病学、抗体谱、临床特征和预后，但据我们所知，迄今为止尚无研究专门报道托珠单抗在拉丁美洲儿科抗NMDAR脑炎中的使用 [7]、[8]、[9]。本研究旨在评估托珠单抗在重症或难治性抗NMDAR AE儿科患者中的疗效和安全性。

章节片段

材料与方法

我们对在Juan P. Garrahan儿童专科医院治疗的儿科患者进行了回顾性分析。符合以下标准的患者被纳入：

• 1.
  年龄 ≤ 17岁。
• 2.
  根据Cellucci等人提出的儿科诊断方法确诊为抗NMDAR脑炎 [4]
• 3.
  通过CBA在脑脊液中检测到抗NMDAR抗体。
• 4.
  接受一线治疗，伴或不伴二线治疗。
• 5.
  对一线治疗临床反应不佳，且当

人口统计学和临床特征

在研究期间，我们儿科神经免疫项目中评估了80例疑似AE患者。其中，46例抗NMDAR抗体阳性，34例抗NMDAR抗体阴性。在46例确诊抗NMDAR脑炎患者中，17例需要二线治疗。其中，6例为重症或难治性疾病，需要升级为托珠单抗治疗，并被纳入本研究。

共纳入6例确诊抗NMDAR AE患者（4例男性）。

讨论

在本病例系列中，我们报告了6例重症或难治性抗NMDAR脑炎儿科患者，需要升级为托珠单抗三线治疗，这是一种靶向IL-6受体的人源化单克隆抗体 [6]、[14]。

所有患者在发病时均表现为重症，以mRS上明显功能残疾（评分4–5）和CASE上严重疾病活动度（评分≥10）为定义。急性症状性癫痫发作为初始临床表现，与

结论

在本组既往治疗失败的重症抗NMDAR脑炎儿童中，托珠单抗与良好临床预后相关。在这组儿科患者系列中，托珠单抗似乎是一种有效的治疗选择，总体安全性良好。此外，我们的发现支持CASE量表作为AE患者纵向功能评估的敏感且可靠的工具，因为它检测到了临床上具有意义且被

作者贡献

Rocio Victoria Garcia设计了研究，收集了数据，分析了数据，并撰写了稿件。

Andrea del Rocio Quiroz Saavedra协助了数据收集、数据分析、解释和稿件修改。

Maria Celeste Buompadre参与了研究设计、数据分析，并编辑了稿件。

Maria Paula Ramos参与了研究设计、数据分析，并编辑了稿件。

Maria Luz Monti参与了数据分析并编辑了稿件。

Silvia N

参与同意

由于本研究的回顾性性质以及所有患者均接受了标准治疗，机构审查委员会免除了知情同意的要求。

伦理考量

本研究经Juan P. Garrahan儿童专科医院机构审查委员会/伦理委员会批准。由于本研究采用回顾性观察性设计，且所有患者均接受了标准治疗，因此免除了知情同意的要求。患者

资金声明

作者在研究、撰写和/或发表本文过程中未获得任何财务支持。

利益冲突声明

作者声明以下财务利益/个人关系，可能被视为潜在的利益冲突：Silvia N Tenembaum曾担任Genentech-Roche和Alexion Pharmaceuticals科学顾问委员会的顾问，并曾从F. Hoffmann-La Roche和Novartis Argentina获得演讲者酬金。其余作者声明与本研究无关的利益冲突。

Rocio Victoria Garcia|Andrea del Rocio Quiroz Saavedra|Maria Celeste Buompadre|Maria Paula Ramos|Maria Luz Monti|Silvia N. Tenembaum|Andrea G. Savransky

阿根廷布宜诺斯艾利斯 Juan P. Garrahan儿童专科医院神经内科