《Brain Research Bulletin》：Atypical Cortical Asymmetries in Toddlers with Congenital Heart Disease Before Surgery
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先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）是常见的先天性疾病之一。随着近几十年医疗技术与外科护理的进步，发达国家超过90%的CHD患者可存活至成年。然而，多达50%的CHD儿童存在神经发育障碍，涉及认知、运动、语言、执行功能、社
先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）是常见的先天性疾病之一。随着近几十年医疗技术与外科护理的进步，发达国家超过90%的CHD患者可存活至成年。然而，多达50%的CHD儿童存在神经发育障碍，涉及认知、运动、语言、执行功能、社会互动、注意及冲动控制等领域。神经影像学证据持续揭示CHD患者存在脑结构与功能的改变，但其神经发育障碍的确切神经机制尚未完全阐明。人脑半球在形态与大小上存在不对称性，半球结构不对称是功能偏侧化的基础，偏离典型结构不对称可导致功能损害。值得注意的是，在CHD人群中也观察到脑沟不对称的改变，但CHD患者的皮层不对称改变及其与疾病严重程度的关系仍不清楚。为弥补上述空白，本研究旨在：1）探究CHD幼儿皮层不对称的改变，并按疾病严重程度进行亚组分析；2）评估这些皮层不对称变化与临床变量及神经发育之间的潜在关联。研究人员招募了来自南京医科大学附属儿童医院的80名轻度CHD幼儿、26名中度CHD幼儿、3名重度CHD幼儿及56名正常对照（normal controls, NC）。由于重度CHD样本量有限，CHD幼儿被分为轻度CHD组（n=80）和中重度CHD组（n=29）。研究采用Philips 3.0 T磁共振扫描仪采集高分辨率T1加权图像，并使用基于婴儿特定流程的FreeSurfer（版本5.3.0）进行处理，提取双侧68个脑区的皮层厚度（cortical thickness, CT）、皮层表面积（cortical surface area, CSA）和皮层体积（cortical volume, CV），计算34个脑区的侧化指数（lateralization index, LI）。采用广义线性模型（generalized linear model, GLM）比较CHD组与NC组及各亚组间的LI差异，以年龄、性别和颅内容积为协变量，并通过Benjamini-Hochberg方法进行错误发现率（false discovery rate, FDR）多重比较校正（FDR<0.05）。对存活脑区，进一步进行偏相关分析以考察LI与临床变量及发育商（developmental quotient, DQ）的关系。结果显示，与NC组相比，CHD组在颞上沟岸（banks of superior temporal sulcus, banks STS）、尾侧前扣带皮层（caudal anterior cingulate cortex, cACC）、尾侧中额叶皮层（caudal middle frontal cortex, cMFC）、楔叶皮层（cuneus cortex, CUN）、内侧眶额皮层（medial orbital frontal cortex, mOFC）、海马旁回（parahippocampal gyrus, PHG）、眶部额下回（pars orbitalis, IFGorb）、中央后回（postcentral gyrus, PoCG）、后扣带皮层（posterior cingulate cortex, PCC）和颞上回（superior temporal gyrus, STG）表现出增加的CSA不对称性，而在三角部额下回（pars triangularis, IFGtriang）、楔前叶（precuneus cortex, PCUN）和喙侧中额叶回（rostral middle frontal gyrus, rMFG）表现出降低的不对称性。轻度和中重度CHD亚组在cACC、CUN、mOFC、PHG、PCC和STG区域共享增加的不对称性。在CT方面，CHD组在mOFC、CUN和STG表现出增加的不对称性，而在外侧枕叶皮层（lateral occipital cortex, LOC）、岛盖部额下回（pars opercularis, IFGoperc）、PCC和中央前回（precentral gyrus, PrCG）表现出降低的不对称性；两个亚组共享IFGoperc和PCC的不对称性降低。在CV方面，CHD组在cACC、PHG、IFGorb和喙侧前扣带皮层（rostral anterior cingulate cortex, rACC）表现出增加的不对称性，在额极（frontal pole, FP）表现出降低的不对称性；两个亚组共享PHG的不对称性增加。相关分析显示，在多重比较校正后，仅CHD组IFGoperc的CT LI与个人-社交技能DQ呈显著负相关（r=-0.327，p<0.001未校正；p_FDR=0.021）。讨论指出，本研究发现CHD幼儿的皮层不对称改变分布于与高级认知处理、语言和视觉空间功能相关的脑区，且CT与CSA呈现出相反的偏侧化改变模式，这与气球模型（balloon model）的预测方向一致。受累脑区集中于外侧裂周围区域和默认模式网络（default mode network, DMN）节点，提示这些区域在CHD中具有共同易损性。IFGoperc厚度不对称性与个人-社交技能DQ的负相关提供了早期社会认知的结构相关性证据。研究还观察到轻度CHD组比中重度CHD组显示出更显著的偏侧化改变，可能与中重度CHD组存在弥漫性双侧对称性脑损伤有关。局限性包括重度CHD样本量小、对照组缺乏标准化认知评估、未收集社会经济地位数据等。结论表明，CHD相关的皮层不对称改变不仅限于重症病例，也出现在轻度CHD中，且不同严重程度间存在外侧裂周围和DMN区域的趋同受累。左侧IFGoperc厚度不对称性与个人-社交技能的关联强调了半球结构差异对早期行为发展的潜在神经生物学意义。
**论文解读：先天性心脏病幼儿术前皮层不对称性改变及其神经发育意义**
**一、研究背景与问题**
先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）是最常见的先天性疾病之一。随着医疗技术发展，超过90%的CHD患者可存活至成年，但多达50%的儿童存在神经发育障碍，包括认知、运动、语言、执行功能、社会互动、注意及冲动控制等方面的缺陷。这些后遗症严重影响健康相关生活质量并加重社会负担。神经影像学研究已发现CHD患者存在脑容量减少、皮层形态异常、白质完整性降低及脑灌注受损等改变，但导致神经发育障碍的确切神经机制仍不明确。人脑半球在形态与大小上存在不对称性，半球结构不对称是功能偏侧化的基础，偏离典型不对称可能导致功能损害。已有研究发现中重度CHD胎儿和患儿存在脑沟模式不对称减弱，但CHD患者皮层不对称的改变及其与疾病严重程度的关系尚缺乏系统研究。因此，本研究旨在探讨CHD幼儿术前皮层不对称的改变，并分析其与临床变量及神经发育的关联。
**二、研究设计与方法概述**
研究人员从南京医科大学附属儿童医院招募受试者，最终纳入80名轻度CHD、26名中度CHD、3名重度CHD幼儿及56名正常对照（normal controls, NC）。由于重度CHD样本量小，将CHD幼儿分为轻度CHD组（n=80）和中重度CHD组（n=29）。所有受试者均在术前接受Philips 3.0 T磁共振扫描仪的高分辨率T1加权成像。图像处理采用基于婴儿特定流程的FreeSurfer（版本5.3.0），经强度归一化、去颅骨、组织分割、拓扑校正、皮层内外表面重建、年龄匹配模板配准及Desikan-Killiany（DK）图谱分区后，提取双侧68个脑区的皮层厚度（cortical thickness, CT）、皮层表面积（cortical surface area, CSA）和皮层体积（cortical volume, CV），并计算34个脑区的侧化指数（lateralization index, LI），LI正值表示左侧不对称，负值表示右侧不对称。临床变量包括血液学指标（C反应蛋白、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白）和超声心动图指标（左右心室内径、左右心房内径、主动脉内径、主肺动脉内径等），同时记录体重和血氧饱和度。神经发育评估采用Gesell发育量表（Gesell Development Scale, GDS），评估适应性、大运动、精细运动、语言和个人-社交五个功能区，并计算发育商（developmental quotient, DQ），DQ=(发育年龄/实际年龄)×100。统计分析使用SPSS 25.0和R（4.4.1），采用广义线性模型（generalized linear model, GLM）比较组间LI差异，以年龄、性别和颅内容积为协变量，并通过Benjamini-Hochberg方法进行错误发现率（false discovery rate, FDR）多重比较校正（FDR<0.05）。对显著脑区进一步进行偏相关分析，探究LI与临床变量及DQ的关系，同样进行FDR校正。
**三、研究结果**
**3.1 个体与临床特征**
CHD组与NC组在年龄和性别上无显著差异，亚组间基线特征亦无显著差异。轻度和中重度CHD组的DQ均在正常范围（DQ>75）。中重度CHD组较轻度CHD组血红蛋白显著增高（p=0.001），超声心动图显示中重度CHD组右心房收缩末期内径（RAESD）和右心室舒张末期内径（RVEDD）显著增大，左心室舒张末期内径（LVEDD）和左心房收缩末期内径（LAESD）显著减小。
**3.2 CHD皮层不对称性的改变：组间比较与亚组分析**
与NC组相比，CHD组在颞上沟岸（banks of superior temporal sulcus, banks STS）、尾侧前扣带皮层（caudal anterior cingulate cortex, cACC）、尾侧中额叶皮层（caudal middle frontal cortex, cMFC）、楔叶皮层（cuneus cortex, CUN）、内侧眶额皮层（medial orbital frontal cortex, mOFC）、海马旁回（parahippocampal gyrus, PHG）、眶部额下回（pars orbitalis, IFGorb）、中央后回（postcentral gyrus, PoCG）、后扣带皮层（posterior cingulate cortex, PCC）和颞上回（superior temporal gyrus, STG）表现出增加的CSA不对称性，而在三角部额下回（pars triangularis, IFGtriang）、楔前叶（precuneus cortex, PCUN）和喙侧中额叶回（rostral middle frontal gyrus, rMFG）表现出降低的不对称性。按严重程度分层后，轻度和中重度CHD亚组均表现出与NC组重叠但部分不同的不对称模式。两个亚组在cACC、CUN、mOFC、PHG、PCC和STG共享增加的不对称性；IFGorb和cMFC的不对称性增加仅见于轻度CHD组，PoCG的不对称性增加仅见于中重度CHD组，而IFGtriang的不对称性降低仅见于轻度CHD组。
在CT不对称性方面，CHD组在mOFC、CUN和STG表现出增加的不对称性，在外侧枕叶皮层（lateral occipital cortex, LOC）、岛盖部额下回（pars opercularis, IFGoperc）、PCC和中央前回（precentral gyrus, PrCG）表现出降低的不对称性。亚组分析显示，IFGoperc和PCC的不对称性降低为两个亚组共享；PrCG不对称性降低和mOFC不对称性增加为轻度CHD组特有，CUN不对称性增加为中重度CHD组特有。
在CV不对称性方面，CHD组在cACC、PHG、IFGorb和喙侧前扣带皮层（rostral anterior cingulate cortex, rACC）表现出增加的不对称性，在额极（frontal pole, FP）表现出降低的不对称性。亚组分析显示，PHG不对称性增加为两个亚组共享；cACC不对称性增加和FP不对称性降低为轻度CHD组特有，中重度CHD组未发现额外的CV效应。
两个CHD亚组之间的CSA、CT和CV不对称性分布无显著差异。
**3.3 改变的LI与临床变量及神经发育结果的相关性**
在CHD组及其亚组中，相关分析发现若干名义显著的关联。经多重比较校正后，仅CHD组IFGoperc的CT LI与个人-社交技能DQ呈显著负相关（r=-0.327，p<0.001未校正；p_FDR=0.021）保持显著。
**四、讨论与结论**
本研究发现CHD幼儿的皮层不对称改变分布于与高级认知处理、语言和视觉空间功能相关的脑区，这是首个探索CHD患者皮层不对称的研究。值得注意的是，CT和CSA在多个脑区表现出相反的偏侧化改变：CT的左侧不对称降低，而CSA的左侧不对称增加。该模式与气球模型（balloon model）的预测方向一致，该模型认为同一半球内白质扩张可同时增加表面积并降低皮层厚度。然而，基于LI的分析无法确认改变源于左半球、右半球或双侧。
亚组比较显示，多个脑区的不对称改变在轻度和中重度CHD组中重叠，包括cACC、IFGoperc、STG、CUN、mOFC、PHG和PCC。其中IFGoperc和STG位于外侧裂周围区域，是人脑半球不对称的显著部位，与既往报道CHD胎儿和新生儿外侧裂周围区域易受损的发现一致。IFGoperc是镜像神经元系统的枢纽，支持社会认知，其功能在典型发育中与共情相关，其结构完整性在自闭症中受损并与社交缺陷相关。本研究发现IFGoperc的CT LI与个人-社交技能DQ呈负相关，为IFGoperc不对称可能标记CHD儿童早期社会认知能力提供了初步结构证据。其余改变的脑区位于默认模式网络（default mode network, DMN），包括cACC、mOFC、CUN、PHG和PCC，支持DMN是CHD患者易损系统的观点。可能的解释是，DMN在早期发育中脑血流量增加最快，CHD婴儿的低灌注可能导致DMN血供不足，最终引起这些区域的结构改变。
有趣的是，轻度CHD组比中重度CHD组表现出更显著的偏侧化改变。这可能由两方面解释：一是中重度CHD组样本量有限，统计功效不足，导致异质性偏侧化异常未被检出（II型错误）；二是中重度CHD组主要表现为弥漫性双侧对称性脑损伤，双侧半球影像指标同时降低，使侧化指数趋向正常化；而轻度CHD组的脑受累相对局灶且常为单侧，使偏侧化在统计上更易检出。这表明CHD严重程度与脑不对称之间的关系是非线性的，且关键取决于脑损伤的空间分布。
研究局限性包括：重度CHD亚组样本量极小（n=3），中重度组主要反映中度CHD，限制了向重度病例的推广；正常对照儿童通过家长报告和社区记录筛查，未纳入Gesell评估，缺乏定量认知参考分数；未收集社会经济地位（socioeconomic status, SES）数据，而SES是儿童脑与认知发展的强混杂因素。
结论：CHD相关的皮层不对称改变不仅限于重症病例，也见于轻度CHD，且不同严重程度间存在外侧裂周围区域和DMN区域的趋同受累。左侧IFGoperc厚度不对称性与个人-社交技能的关联强调了半球结构差异对早期行为发展的潜在神经生物学意义。鉴于横断面设计和中重度亚组样本量有限，结论需谨慎解读，未来需更大样本的纵向研究验证这些发现并阐明该人群皮层不对称的发育轨迹。
