《Cancer Genetics》：Genotype-by-Regional Ancestry Proxy Interactions at 8q24 Reveal Association Heterogeneity in Prostate Cancer Risk
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研究人员在NIH All of Us研究计划男性参与者中，利用全基因组测序（WGS）与电子健康记录（EHR）数据，构建8q24位点的非洲区域祖先代理（regional ancestry proxy），并检验该代理与前列腺癌（prostate cancer）易感
研究人员在NIH All of Us研究计划男性参与者中，利用全基因组测序（WGS）与电子健康记录（EHR）数据，构建8q24位点的非洲区域祖先代理（regional ancestry proxy），并检验该代理与前列腺癌（prostate cancer）易感变异效应之间的基因型×区域祖先代理交互作用。主要扫描在5,197个变异中识别出35个显著交互信号；条件分析进一步在单核苷酸变异（SNV）中确定5个独立信号。已确立变异rs1447295显示显著交互：非非洲区域祖先代理组中保护效应明显，非洲区域祖先代理组不显著；rs6983267无交互证据。敏感性分析显示结果在概率阈值、标记数、连锁 pruning、重新训练分类器及校正PSA检测史等条件下均稳健。结果表明8q24局部单倍型背景可修饰前列腺癌遗传关联，区域祖先代理可在缺乏定相基因型的情形下揭示多祖先队列中的关联异质性。
研究背景方面，前列腺癌（prostate cancer）是美国男性最常见癌症，也是该人群癌症死亡第二大原因。疾病负担在人群间差异显著，非洲祖先男性发病率和死亡率更高。虽然环境、社会与医疗因素有贡献，但遗传变异也起重要作用。8q24是前列腺癌最强且可重复的风险位点之一，该广阔非编码区间存在多个独立风险信号，且部分变异的等位基因频率和效应量在不同遗传祖先组间不同，例如rs16901979在非洲祖先男性中风险更强，而其他8q24信号在人群间效应减弱或异质。这提示8q24的祖先单倍型背景可能修饰单个易感变异的功能后果。既往多祖先基因组队列使区域层面祖先相关变异分析成为可能，可补充全局祖先指标和自我报告种族，但8q24是否存在类似APOE在阿尔茨海默病中的区域祖先模式尚未被系统评估。因此，研究人员利用NIH All of Us研究计划（All of Us Research Program）中男性参与者的WGS和EHR数据，检验8q24非洲区域祖先代理是否与已确立及新发前列腺癌易感变异的效应相关。
本研究发表于《Cancer Genetics》。
关键技术方法方面，研究人员使用All of Us受控层（Controlled Tier）C2025Q4R6发布数据，纳入40岁及以上、有WGS数据的男性，依据标准概念200962和源概念35206266定义前列腺癌病例，无诊断记录者为对照，最终队列为166,155人，其中病例10,166人、对照155,989人。用550个常见常染色体变异做主成分分析（PCA），以PC1和PC2校正群体结构。区域祖先代理通过在8q24区间（chr8:126,612,671-127,972,793，GRCh38）选取白人与黑人自我报告组中携带频率差最大的100个祖先信息标记（AIM），训练随机森林分类器，预测概率≥0.50者归为非洲区域祖先代理。交互检验采用逻辑回归，调整年龄、PC1、PC2，先测已确立变异，再做5,197个变异的区域全扫描，再用24个显著SNV做前向逐步条件分析，并通过重训分类器、连续概率、不同截断值、标记数、相关性pruning及PSA检测史等做敏感性分析。
研究结果如下。
Study Population：研究人员描述166,155名40岁及以上男性，病例年龄更大、白人自报比例更高，合并症、家族史、PSA检测史、良性前列腺增生（BPH）等临床特征在病例与对照间差异显著，说明队列具备评价8q24祖先相关异质性的规模和表型深度。
Replication of Established Prostate Cancer Susceptibility Loci：研究人员复制rs16901979、rs6983267、rs10993994（MSMB）和rs1447295，效应方向与已发表结果一致；部分变异在受控层表中的交替等位基因并非文献风险等位基因，校正方向后结果一致，证明分析流程有效。
Regional Ancestry Proxy Classification at 8q24：随机森林五折交叉验证准确率98.7%、AUC 0.987；最终36,915人（22.2%）被归为非洲区域祖先代理，覆盖96.6%自报黑人，也出现在多族裔、无种族、美洲原住民、亚裔及极少数白人中，说明区域代理与自我报告种族相关但不等价。
Ancestry Dependent Effects of Established 8q24 Variants：rs1447295存在显著基因型×区域祖先代理交互，全队列看似保护，其实由非非洲组驱动，非洲组不显著；rs6983267无交互，两组效应接近，可作为阴性对照。
Region-Wide Interaction Scan：5,197个变异初扫有35个通过Bonferroni阈值（P<9.62×10-6），最强为插入8-127065400-C-CAA。3,858个SNV中24个显著，条件分析得5个独立SNV：rs116845582、rs75986367、rs16902008、rs10113175在非洲区域祖先代理组风险更高；rs7841060相反，非洲组OR 0.907、非非洲组OR 1.278，邻位rs28663168模式类似但条件后不独立。
Sensitivity Analyses：用距所有信号至少200 kb的标记重训分类器，98.6%个体归类一致，5个信号均保留；连续概率及0.40/0.50/0.60截断、50/100/200标记、31标记pruning后结果方向和显著性不变；追加先验PSA检测、BPH、家族史校正后交互估计基本不变；自报白人中rs7841060仍强关联。注释显示5个信号位于PCAT1、CASC19、PRNCR1等非编码转录背景，RegulomeDB有染色质可及性或ChIP-seq证据，但GTEx v8前列腺单组织eQTL不显著，仅支持调控可行性而非因果机制。
讨论部分总结：研究人员指出，8q24非洲祖先与前列腺癌风险关系自Freedman等混合映射研究已被认识，后续发现rs72725854等非洲特异性风险变异可调控PCAT1、PRNCR1、PVT1和MYC。本文结果与上述方向一致，多数信号在非洲区域祖先代理组风险更强，契合非洲祖先男性更高发病和死亡负担，说明祖先相关遗传效应可与环境、社会、医疗因素共同解释差异。rs116845582效应量在两组间超两倍差异，rs7841060所在127.08-127.09 Mb区间含影响MYC表达的调控元件，非洲单倍型可能削弱该变异效应。rs1447295结果支持CASC8上功能元件随周围单倍型变化，可能由群体间连锁不平衡（LD）结构不同造成。区域代理跨所有自报种族出现，说明自我报告种族和位点区域代理提供相关但不等价信息。大样本WGS避免插补误差，200 kb外重训分类器和检测偏倚校正支持稳健性；但研究用携带状态与显性模型，区域代理非完整局部祖先，非非洲组异质，前列腺癌来自诊断码且无病理分期，仍需外部队列和剂量/功能数据验证。
结论部分翻译：总之，五个独立8q24信号在由非洲区域祖先代理定义的组中表现出不同的前列腺癌关联。四个信号在非洲代理组中正向关联更强，而rs7841060呈相反模式。这些发现在多项敏感性分析中一致，并证明在评估8q24遗传风险时，祖先相关单倍型背景具有重要意义。对这些信号的进一步功能研究可阐明前列腺癌易感性异质性背后的调控机制。
