长期监测揭示了两性胶原诱导性关节炎小鼠模型中以不动为定义的睡眠碎片化及行为改变

《Behavioural Brain Research》：Long-term monitoring reveals immobility-defined sleep fragmentation and behavioural alterations in collagen-induced arthritis mouse model of both sexes

【字体：大中小】 时间：2026年09月22日 来源：Behavioural Brain Research 2.9

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　　 •睡眠中断与关节炎严重程度的增加有关。•CIA小鼠表现出运动活动减少。•CIA小鼠的短期记忆表现下降。•CIA小鼠表现出更高的焦虑样行为。•雄性CIA小鼠的社会互动低于雌性CIA小鼠。引言类风湿性关节炎（RA）是一种主要影响关节的慢性自身免疫性疾病[1]。RA患者经历的慢性疼

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睡眠中断与关节炎严重程度的增加有关。
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CIA小鼠表现出运动活动减少。
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CIA小鼠的短期记忆表现下降。
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CIA小鼠表现出更高的焦虑样行为。
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雄性CIA小鼠的社会互动低于雌性CIA小鼠。

引言

类风湿性关节炎（RA）是一种主要影响关节的慢性自身免疫性疾病[1]。RA患者经历的慢性疼痛和身体限制会导致生活质量下降，进一步加剧继发性症状[2]。RA患者的关节残疾和疼痛通常与睡眠质量下降有关[3], [4], [5]。睡眠障碍也会影响RA患者的功能状态[5], [6]。它们不仅可能由疼痛本身引起，还可能由疾病相关的全身疲劳引起[7], [8]。此外，由于关节炎症导致的细胞因子浓度升高也可能影响睡眠模式[9]。由于RA相关疼痛或疲劳导致的睡眠中断可能会产生恶性循环，导致更严重的睡眠障碍，这通常与焦虑或抑郁等额外症状的加剧有关[10]。事实上，RA的发展经常与焦虑抑郁症状有关，这可能是由于对日常活动的致残影响[9], [11]。

RA在女性中比在男性中更普遍[1]。研究一致表明，与男性患者相比，女性患者往往面临更具挑战性和更严重的病程[12], [13]。这种性别差异超出了身体症状的范围，研究表明女性和男性在RA表现和进展方面存在显著差异。心理结果也报告了性别差异，RA女性比男性更频繁地报告抑郁和焦虑[14]。尽管存在这些临床性别差异，但雌鼠在RA临床前研究中仍然代表性不足[15]。最重要的是，关于这些性别差异是否包括RA患者的睡眠中断，以及睡眠中断是否会加剧RA继发性症状（可能以性别依赖的方式）的证据很少。

RA的发病率非常高，其发病机制复杂[1]。加上确切起源未知，这使得疾病建模具有挑战性。现有的动物模型仅反映疾病的不同方面，限制了其整体转化潜力[16]。需要关注的最重要方面之一是RA的慢性特征。胶原诱导性关节炎（CIA）模型是研究与该病相关的持续性炎症影响的最广泛使用的RA动物模型[15], [17]。CIA模型通过用II型胶原和完全弗氏佐剂免疫诱导。形成的乳液被皮下注射到尾部基部[15], [18], [19]。在RA患者中，慢性炎症的特征是受累关节发红、肿胀和温度升高[20]。在RA的CIA模型中，这些体征相对容易使用热成像相机和容量计进行测量，如前文所述[21]。

相比之下，评估关节疼痛（RA的主要特征之一）在动物研究中面临方法论挑战。尽管如此，可以利用不同的替代措施来反映疼痛相关行为，如筑巢能力受损、运动活动差或异常梳理行为[22]。同样，分析小鼠的睡眠行为也存在其自身的挑战。虽然脑电图等传统方法在追踪睡眠方面有效，但它们对资源和仪器要求也很高。长期监测（LTM）系统提供了在无干扰环境下对小鼠活动的连续、自动化和可及性追踪，避免了人为操作的干扰效应[23], [24]。此外，这些系统基于持续的行为不动来估计睡眠，为小鼠睡眠提供了一种非侵入性替代指标。鉴于其对RA患者生活质量和整体健康的深远影响，改善我们对睡眠障碍的理解至关重要[5], [10], [25]。然而，尽管睡眠障碍越来越多地被认可为RA病理学的重要方面，但在当前动物模型中仍未得到充分解决。本研究的目标是探索RA的CIA模型中雌性和雄性DBA/1 J小鼠的潜在睡眠障碍，并使用LTM评估任何伴随的行为和认知缺陷。我们假设CIA小鼠会表现出改变的睡眠行为，可能伴随认知缺陷。

章节片段

动物和饲养条件

大多数使用CIA模型的实验研究是在年轻成年动物中进行的[15], [18], [19]，而RA通常在晚年发病，并且其发病率显示出明显的年龄和性别相关差异[1]。因此，在本研究中，使用了12月龄的DBA/1 J小鼠（雌性：n=13，雄性：n=17；Jackson Laboratory，JAX stock #000670，美国缅因州港）来研究CIA在中老年小鼠中的影响，并扩展我们之前的观察[21]。动物被

CIA小鼠的关节炎症和身体不适

在第63天，CIA诱导后，无论性别如何，都观察到局部关节炎症的发展（图2A），这通过升高的RA评分[F_{Treatment(1,26)}=10.1, p=0.004, η²=0.28, 图2B]以及与前爪[F_{Treatment(1,26)}=6.7, p=0.015, η²=0.21 图2F]和后爪体积[F_{Treatment(1,26)}=24.6, p<0.001, η²=0.49 图2G]较高相比，与盐水对照相比得以反映。雄性显示出较大的前爪[F_Sex(1,26)=9.77, p=0.004, η²=0.27]和后爪体积[F_Sex(1,26)

讨论

RA患者的健康状况不仅受到主要症状的影响，还受到继发性行为缺陷的严重影响。其中，睡眠困难似乎在加剧核心功能障碍方面发挥了重要作用[5], [8], [12], [14], [25]。虽然CIA不是RA的完美模型，但它仍然是研究该疾病最广泛使用的模型之一，因为它有效地模拟了RA病理学的某些方面[15], [17]。然而，直到现在，这些

结论

总之，本研究通过表征中老年小鼠的功能和行为改变，扩展了我们从CIA模型中获得的先前的发现。最重要的是，我们证明CIA小鼠表现出与RA患者报告的类似的不动性定义的睡眠缺陷。这强调了CIA模型的转化潜力，并使临床前环境能够更准确地反映RA患者的疾病表现。我们报告了CIA动物表现出

伦理声明

该动物研究获得了斯洛伐克布拉迪斯拉发科姆尼乌斯大学病理生理研究所伦理委员会（04/2023）的批准，并符合欧盟指令2010/63/EU和斯洛伐克立法（no. 7167/2025-220）的规定。实验报告符合动物研究：体内实验报告（ARRIVE 2.0）指南[61]。

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资助

本项目由斯洛伐克研究和发展机构no. APVV-18-0366支持。

CRediT作者贡献声明

Peter Celec：写作 – 审阅与编辑，监督，概念化。Barbora Vlková：监督，资金获取。Borbelyova Veronika：写作 – 初稿，监督，方法学。Jakub Szabó：写作 – 初稿，可视化，方法学，调查研究，形式分析，数据整理，概念化。Emma Skyboová：可视化，调查研究。Kristína Macáková：写作 – 初稿，可视化，方法学，调查研究，概念化。

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的可能影响本论文报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

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