《Biochimie》：Effects of fine particulate matter on neuroblastoma cell line: metabolic and lipid deregulations and their consequences on the onset of neurological diseases
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•细胞反应依赖于颗粒物物理化学性质。•由于缺乏细颗粒物分离方法，PM2.5毒性评估具有挑战性。•"类真实"颗粒物诱导细胞器功能障碍和脂质代谢紊乱。•PM2.5暴露促进与神经退行性疾病相关的机制。引言空气污染物是对流层中悬浮的气体和固体物质的组合，来源于人为和自然排放，如工业活
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细胞反应依赖于颗粒物物理化学性质。
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由于缺乏细颗粒物分离方法，PM2.5毒性评估具有挑战性。
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"类真实"颗粒物诱导细胞器功能障碍和脂质代谢紊乱。
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PM2.5暴露促进与神经退行性疾病相关的机制。
引言
空气污染物是对流层中悬浮的气体和固体物质的组合，来源于人为和自然排放，如工业活动、交通运输、农业或火山活动及花粉。排放后，它们可以在长距离范围内传输和扩散，并在最终沉降前经历潜在的转化过程。每个阶段都高度依赖于各种气象参数，如风、湿度和温度。在其生命周期中，污染物将与环境或人体健康发生相互作用，引发大量关于慢性暴露影响和各种病理学的相关问题。细颗粒物（PM）造成的空气污染可被视为一个重大的全球健康问题，鉴于近期细颗粒物暴露与肺部和心血管疾病之间的相关性。最近，越来越多的证据表明PM还可能影响脑组织，并为阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病（ND）做出贡献。然而，关于PM暴露对细胞功能及与神经退行性疾病相关病理机制（如神经元丢失、神经炎症和蛋白质聚集）的影响知之甚少。
PM根据其空气动力学直径进行分类。PM2.5指直径小于2.5μm（≤2.5 μm）的PM，也称为细颗粒物。尺寸考量非常重要，因为它将决定污染物渗入人体的能力。因此，PM2.5得到了广泛研究，鉴于其穿透呼吸系统和血液系统的能力。此外，与较大颗粒相比，细PM在环境空气中最丰富；然而，它们并不代表最大质量。PM2.5是一类初级污染物，通常由金属离子、有机物、有机碳衍生物、氨盐、硝酸盐、硫酸盐和多环芳烃组成。颗粒物污染物对健康的影响还强烈依赖于其成分。过渡金属已知会诱导氧化应激1, 2，而有机碳颗粒则激活炎症反应（3）。尽管如此，由于成分的复杂性和异质性，污染物化学成分与其诱导毒性之间的精确关联很难建立。
一项最近的多组学系统综述显示，人类成人PM暴露与氧化标志物增加、促氧化代谢物改变以及谷胱甘肽、维生素C和维生素E等抗氧化成分的紊乱相关。这与能量代谢、脂肪酸氧化、解毒途径以及与氧化应激和炎症相关基因的甲基化变化有关（4）。然而，由于涉及参数的多样性，PM暴露引起的细胞和分子机制仍不完善。
人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞系被广泛用作体外神经元模型，以研究神经退行性疾病背后的致病分子机制。暴露于PM2.5的SH-SY5Y细胞瘤的整体变化包括细胞活力降低5, 6, 7, 8, 9, 10、线粒体功能障碍9, 10, 11、氧化应激9, 12伴随脂质过氧化13, 14, 15以及内质网应激5, 14。
PM2.5对细胞代谢关键元素——线粒体和内质网的影响，可能揭示导致潜在神经退行性变的具体机制。本综述重点关注使用神经母细胞瘤SH-SY5Y作为体外细胞模型的细胞器功能障碍、脂质代谢和细胞死亡途径。
部分摘要
PM2.5对SH-SY5Y细胞器的影响
在细胞层面，PM尺寸代表一个重要参数16, 17。某些颗粒成分可能根据其物理化学性质触发特定的细胞器。其组成对于全面了解其毒性也至关重要。暴露于超细黑碳颗粒被证明可激活自噬，可能是通过PI3K/Akt途径（18），并导致SH-SY5Y中线粒体功能障碍（19）。二氧化钛纳米颗粒暴露与
PM2.5引起的脂质代谢失调
脂质在膜结构和信号传导中发挥关键作用，在大脑中尤为重要。脑组织富含多不饱和脂肪酸，极易受到氧化损伤。大脑需要高耗氧量且抗氧化防御较低，使该器官对氧化应激特别脆弱，以及潜在的细胞和线粒体相关损伤，可能导致神经退行性变（25）。
PM诱导的ROS促进脂质过氧化
细胞死亡机制
暴露于不同数量、成分和孵育时间的PM2.5，会在SH-SY5Y中诱导整体分子效应，表现为ROS的存在、内质网应激、炎症细胞因子水平和促炎脂质水平增加，伴随神经退行性相关蛋白质水平升高（淀粉样蛋白β、Tau磷酸化），最终导致细胞死亡5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 32, 45, 46。多种活力检测方法，包括基于线粒体活性的检测，均显示显著的
结论
PM2.5暴露诱导SH-SY5Y细胞产生复杂的细胞功能障碍网络，包括线粒体损伤、内质网应激、炎症和氧化应激。分子变化包括蛋白质错误折叠和积聚、促炎细胞因子水平升高、钙失衡、脂质失调和能量耗竭。这些过程汇聚激活多种细胞死亡途径，特别是凋亡或自噬依赖性铁死亡。
其他代谢变化也可能影响细胞
CRediT作者贡献声明
Nathalie Bernoud-Hubac：撰写–审阅与编辑，验证，监督。Ana-Maria Trunfio-Sfarghiu：监督。Adina Nicoleta Lazar：监督。Candice Dulong：撰写–初稿，概念化
竞争利益声明
? 作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能对本论文报告的工作产生影响。
致谢
作者感谢国立应用科学里昂学院（INSA Lyon）和法国国家科学研究中心（CNRS）通过MITI跨学科项目提供的财政支持。
Candice Dulong|Ana-Maria Trunfio-Sfarghiu|Adina-Nicoleta Lazar|Nathalie Bernoud-Hubac
