《Frontiers in Nutrition》：Identifying dietary and daily product-use patterns explaining joint variation in multiple urinary phthalate metabolites via sparse reduced-rank regression
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背景：邻苯二甲酸酯（phthalates）是一类广泛用于消费和工业产品的合成增塑剂，导致人群普遍暴露并可能产生不良的生殖、神经发育和代谢效应。然而，多种与生活方式相关的暴露源对邻苯二甲酸酯总负荷的相对贡献仍不明确。本研究旨在利用韩国成人全国代表性样本，识别与尿
背景：邻苯二甲酸酯（phthalates）是一类广泛用于消费和工业产品的合成增塑剂，导致人群普遍暴露并可能产生不良的生殖、神经发育和代谢效应。然而，多种与生活方式相关的暴露源对邻苯二甲酸酯总负荷的相对贡献仍不明确。本研究旨在利用韩国成人全国代表性样本，识别与尿液邻苯二甲酸酯代谢物混合物联合变异最为相关的饮食和日常产品使用因素。方法：研究人员分析了来自韩国国家环境健康调查第4周期（2018–2020年）的3760名成人数据。通过问卷收集了饮食消费、食品接触材料使用和消费品使用信息，并测量了八种邻苯二甲酸酯代谢物[邻苯二甲酸单甲酯（mono-methyl phthalate, MMP）、邻苯二甲酸单乙酯（mono-ethyl phthalate, MEP）、邻苯二甲酸单正丁酯（mono-n-butyl phthalate, MnBP）、邻苯二甲酸单苄酯（mono-benzyl phthalate, MBzP）、单（2-乙基-5-羟基己基）邻苯二甲酸酯（mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl) phthalate, MEHHP）、单（2-乙基-5-氧代己基）邻苯二甲酸酯（mono-(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate, MEOHP）、单（2-乙基-5-羧基戊基）邻苯二甲酸酯（mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl) phthalate, MECPP）和单（3-羧丙基）邻苯二甲酸酯（mono-(3-carboxypropyl) phthalate, MCPP）]的尿液浓度。研究人员采用稀疏降秩回归（sparse reduced-rank regression, sRRR）在调整协变量后识别与八种代谢物水平联合相关的饮食消费、食品接触材料使用和消费品使用的潜在模式，并按性别重复分析。结果：研究人员识别出一个单一潜在模式，所有邻苯二甲酸酯代谢物均呈正向载荷（+0.10至+0.46）。矿物泉水（+0.08）、谷物（+0.08）、自来水（+0.06）和塑料软包装饮料（+0.08）在与邻苯二甲酸酯代谢物相同方向上表现出最大载荷。在按性别分层分析中，男性中的饮用水和谷物消费以及女性中的塑料软包装饮料和化妆品使用在与八种代谢物相同方向上表现出显著载荷。结论：矿物泉水、自来水、谷物和塑料软包装饮料的消费是与韩国成人尿液邻苯二甲酸酯代谢物混合物升高相关的主要饮食和日常产品使用因素。鉴于韩国现行法规仅涵盖有限种类的邻苯二甲酸酯且严格程度低于国际标准，有必要扩大饮用水和食品接触材料的监管框架并采取预防性生活方式措施，同时开展前瞻性研究以阐明来源特异性的因果通路。
论文解读：基于稀疏降秩回归识别韩国成人饮食与日常产品使用模式对多种尿邻苯二甲酸酯代谢物联合变异的影响
一、研究背景与问题
邻苯二甲酸酯（phthalates）是一类由邻苯二甲酸衍生而来的合成化合物，广泛用作增塑剂以提高塑料的柔韧性和软度。它们被用于食品接触材料（food-contact materials, FCMs）、个人护理产品、建筑材料、家居装修与清洁产品以及医疗器械等多种产品中。由于邻苯二甲酸酯不与塑料聚合物形成共价键，在生产、使用和废弃过程中容易释放到周围环境，因而在全球环境介质和生物样本中普遍存在。人群暴露具有广泛性、持续性和多途径特征，构成重要的公共卫生关切。邻苯二甲酸酯被视为内分泌干扰物，与不良生殖结局、代谢异常以及与神经发育结局的关联（尽管证据一致性较低）有关。因此，表征邻苯二甲酸酯的背景暴露水平至关重要。
有效的风险管理不仅需要测量暴露水平，还需明确不同暴露源对总邻苯二甲酸酯负荷的相对贡献。然而，现有研究存在若干不足：多聚焦于单一来源，分别评估单一代谢物，未充分考虑同时共暴露，且易受多重检验导致的假阳性影响。鉴于邻苯二甲酸酯暴露同时源自多个来源，现有方法难以刻画驱动共暴露的相关生活方式行为。因此，有必要采用联合评估多种生活方式相关暴露源与多种邻苯二甲酸酯代谢物的分析方法。本研究旨在利用韩国成人全国代表性样本，通过稀疏降秩回归（sparse reduced-rank regression, sRRR）识别与尿邻苯二甲酸酯代谢物混合物联合变异最相关的饮食及日常产品使用因素。
二、研究设计与主要方法
研究人员分析了韩国国家环境健康调查（Korean National Environmental Health Survey, KoNEHS）第4周期（2018–2020年）的公开数据。该调查由韩国环境部下属国家环境研究所（National Institute of Environmental Research, NIER）实施。目标人群为韩国19岁及以上居民，采用两阶段分层抽样设计，共纳入4239名成人，排除尿肌酐浓度超出0.3–3.0 g/L范围的443人及协变量缺失的36人后，最终分析样本为3760人。
暴露评估通过测量八种尿邻苯二甲酸酯代谢物浓度完成，包括邻苯二甲酸单甲酯（MMP）、邻苯二甲酸单乙酯（MEP）、邻苯二甲酸单正丁酯（MnBP）、邻苯二甲酸单苄酯（MBzP）、单（2-乙基-5-羟基己基）邻苯二甲酸酯（MEHHP）、单（2-乙基-5-氧代己基）邻苯二甲酸酯（MEOHP）、单（2-乙基-5-羧基戊基）邻苯二甲酸酯（MECPP）和单（3-羧丙基）邻苯二甲酸酯（MCPP）。采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）检测，以13C标记类似物为内标。低于检出限（LOD）的浓度以LOD/√2替换，并使用肌酐校正以调整尿液稀释度。生活方式因素通过问卷收集，最终保留41项饮食和产品使用因素，包括22项饮食项目、9项食品接触材料项目和10项消费品项目。
统计方法采用稀疏降秩回归（sRRR），该方法通过低秩约束对回归系数矩阵进行奇异值分解（singular value decomposition, SVD），识别解释多结局变量最大变异的预测因子线性组合，并通过惩罚项将不相关信息系数收缩至零。模型选择基于贝叶斯信息准则确定最优秩，所有变量在建模前进行中心化和标准化，协变量在拟合时免于惩罚以调整混杂。分析按性别进行分层。
三、主要研究结果
1. 研究人群特征
最终分析样本共3760人，中位年龄为54岁（四分位距41–64岁），女性占53.0%。月收入以300–500万韩元最常见，43.5%的参与者教育程度为高中以上。男性中高教育程度比例显著高于女性，女性中已婚比例显著高于男性。多数参与者（95.0%）居住于非沿海地区。男性中现吸烟和暴饮暴食的比例显著高于女性，男性体重指数（BMI）更高，女性每日室内时间更长。
2. 尿肌酐校正邻苯二甲酸酯代谢物浓度
八种代谢物的检出率为88.88%–99.95%。几何均数（GM）分别为MMP 3.41、MEP 4.63、MnBP 24.26、MBzP 1.10、MEHHP 14.14、MEOHP 7.69、MECPP 18.27和MCPP 0.46 μg/g肌酐。所有代谢物浓度在女性中均显著高于男性。代谢物之间存在显著正相关，其中DEHP代谢物MEHHP、MEOHP和MECPP之间呈现强相关（r = 0.89–0.93），而MEP与其他代谢物相关性相对较弱（r = 0.11–0.22）。
3. 饮食和日常产品使用因素与尿邻苯二甲酸酯代谢物模式的关系
sRRR分析识别出一个单一潜在模式，该模式中八种代谢物均呈正向载荷（+0.10至+0.46），模型保留了关键变量并排除了对结构贡献极小的26项生活方式因素。在与代谢物相同方向上，矿物泉水（+0.08）、谷物（+0.08）和自来水（+0.06）是饮食消费中载荷较大的因素；在食品接触材料使用中，塑料软包装饮料（+0.08）载荷突出。
按性别分层分析显示不同潜在模式：男性中谷物、矿物泉水和自来水消费在八种代谢物相同方向上呈现显著载荷；女性中塑料软包装饮料和化妆品使用在八种代谢物相同方向上呈现显著载荷。
四、讨论与结论
本研究的核心发现是，在常规行为中，饮用矿物泉水和自来水、消费谷物以及使用塑料软包装饮料与尿邻苯二甲酸酯代谢物水平升高相关。这些发现与摄食是主要暴露途径的既有认知一致。传统分析常因不同代谢物得出不同的来源归因而难以确定优先项，而本研究识别出一个共同来源子集，为公共卫生建议和监管考量提供了人群特异性经验证据。
研究中发现的关联可能解释包括：饮用水在供水链各环节可能受到污染，常规饮用水处理厂对邻苯二甲酸酯去除效果有限（韩国水处理设施对DEHP去除率仅为8.2%–33.4%）；谷物消费可能因农业塑料地膜导致化学品渗入土壤并进入作物，或来自加工和包装材料的迁移；塑料软包装饮料因热封和长期储存，其增塑剂向食品饮料迁移的可能性更高。性别差异表明女性化妆品使用等产品使用模式是重要暴露因素，提示针对不同性别的暴露减少策略需差异化。
本研究采用sRRR联合建模多种代谢物和多种生活方式因素，缓解了预测变量多重共线性，提供了更真实暴露的综合表征，且使用大型全国代表性样本保证了结果的稳健性和外推性。但研究存在若干局限性：横断面设计限制因果推断；问卷自报可能产生回忆偏倚和测量误差；尿代谢物反映近期暴露，与反映习惯性长期行为的问卷指标存在时间错配；未能调整季节变异；未直接测量水源、食物或产品中的邻苯二甲酸酯浓度，因此识别的因素代表与暴露相关的行为而非确证直接来源。
研究结论部分指出：该研究探索了与韩国成人多种邻苯二甲酸酯暴露相关的饮食和日常产品使用因素。在这个全国代表性样本中，饮用水、谷物和塑料软包装饮料对与尿邻苯二甲酸酯代谢物浓度升高相关的生活方式模式贡献最大。这些发现为未来前瞻性研究提供了实证基础，需将生物监测与环境及产品特异性测量相结合，以阐明来源特异性暴露通路并为循证暴露减少策略提供信息。若未来研究证实本研究识别的生活方式因素与邻苯二甲酸酯暴露之间存在因果关系，将有助于制定减少累积暴露的政策，包括饮用水和食品接触材料监管、水处理基础设施改善以及扩大受管制邻苯二甲酸酯种类清单。即使确证性建议尚待进一步证实，选择过滤水或瓶装水替代自来水或矿物泉水、减少对塑料基食品接触材料的依赖以降低溶出，仍可被视为有助于降低暴露的预防性措施。
