《Frontiers in Neurology》：Exploratory radiomics analysis of T1-weighted and FLAIR MRI in relation to Parkinson’s disease motor subtypes
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背景： 帕金森病（Parkinson's disease, PD）的运动亚型——震颤为主型（tremor-dominant, TD）与姿势不稳/步态困难型（postural instability/gait difficulty, PIGD）——在疾病轨迹和预
背景： 帕金森病（Parkinson's disease, PD）的运动亚型——震颤为主型（tremor-dominant, TD）与姿势不稳/步态困难型（postural instability/gait difficulty, PIGD）——在疾病轨迹和预后方面存在差异，但其分类依赖于基于MDS-UPDRS的临床评分，易受评估者间变异性和药物状态影响。
目的： 本探索性研究旨在探究T1加权（T1-weighted, T1w）和液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）MRI影像组学是否与PD的TD和PIGD运动亚型存在差异性关联，以及两种序列在多模态框架下结合时是否能提供互补的亚型相关信息。
方法： 研究人员分析了来自帕金森进展标志物倡议（Parkinson’s Progression Markers Initiative, PPMI）队列的568例PD患者（448例TD，120例PIGD）的基线3T MRI数据。使用PyRadiomics从T1w和FLAIR图像的预设基底节和脑干区域提取影像组学特征。仅有T1w或仅有FLAIR MRI的参与者被用作序列特异性开发队列；同时拥有两种序列的参与者组成共同评估队列。在队列分离前，对每种模态应用ComBat协调化处理，随后基于开发队列进行特征选择和模型拟合。为每种序列独立训练L1正则化逻辑回归模型，并在共同队列中进行评估。采用堆叠模型整合T1w和FLAIR导出的概率分数。模型性能通过精确率-召回率曲线下面积（area under the precision–recall curve, PR-AUC）、平衡准确率和F1分数进行评估，并使用沙普利加法解释（Shapley Additive Explanations, SHAP）进行分析。
结果： 在共同评估队列（n=148；118例TD，30例PIGD）中，T1w模型的PR-AUC为0.814，平衡准确率为0.829，F1分数为0.750。FLAIR模型的PR-AUC为0.858，平衡准确率为0.832，F1分数为0.650。堆叠模型表现更优，其PR-AUC为0.928，平衡准确率为0.912，F1分数为0.818。T1w模型对TD的分类相对更好，而FLAIR模型对PIGD的敏感性更高。SHAP分析显示，T1w的贡献主要集中在壳核，而FLAIR的贡献则更广泛地分布于基底节和脑干区域。
结论： 在此项基于PPMI的探索性分析中，T1w和FLAIR MRI影像组学显示出不同的亚型相关错误分布模式以及跨序列互补性的初步证据。这些发现在进行临床解读前需经外部验证，但为PD运动亚型表征的多模态结构影像组学研究提供了一个假设生成的框架。
研究背景与问题
帕金森病（Parkinson's disease, PD）在临床表现上具有高度异质性，通常根据主要运动症状分为震颤为主型（tremor-dominant, TD）和姿势不稳/步态困难型（postural instability and gait difficulty, PIGD）。这两种亚型的疾病进展速度和预后截然不同，TD亚型通常进展较慢，功能状态保存较好，而PIGD亚型则面临更高的认知衰退、跌倒风险及功能快速恶化风险。因此，识别可靠的生物学标记对于理解这种表型异质性至关重要。然而，当前的亚型分类完全依赖于基于MDS-UPDRS的临床评分，这种方法易受评估者间变异性和药物状态等瞬时波动的影响，可能无法充分反映亚型背后潜在的病理生理差异。为此，研究人员将目光转向神经影像学方法。既往研究表明，不同结构MRI序列（如T1加权和FLAIR）能提供互补的生物信息：T1加权（T1-weighted, T1w）MRI擅长评估解剖结构和皮层萎缩，而液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）对白质信号异常和血管病变更为敏感。然而，联合分析这两种常规获取的结构MRI序列影像组学特征与PD运动亚型关系的研究仍十分有限。
研究内容与结论
本研究是一项基于帕金森进展标志物倡议（Parkinson’s Progression Markers Initiative, PPMI）队列的探索性影像组学关联分析。研究人员旨在探究：（1）源自T1w和FLAIR MRI的影像组学特征是否与TD和PIGD运动亚型标签相关联；（2）利用单序列和多序列影像组学特征进行机器学习亚型建模的可行性；（3）通过SHAP分析表征对模型输出有贡献的区域和特征级影像组学模式。研究最终纳入了568名PD患者（448例TD，120例PIGD），其中202人仅有T1w MRI，218人仅有FLAIR MRI，148人同时拥有两种序列。研究发现，T1w和FLAIR MRI均含有与亚型相关的影像组学信息，但两者表现出不同的误差模式：T1w模型对TD的分类相对更强，而FLAIR模型对PIGD的敏感性更高。通过堆叠分析，研究人员发现了跨序列互补性的初步证据，堆叠模型在PR-AUC（0.928）、平衡准确率（0.912）和F1分数（0.818）上均取得了最高的点估计值。SHAP分析揭示了不同的区域贡献模式：T1w模型的贡献主要集中在左侧壳核，而FLAIR模型的贡献则更广泛地分布于多个基底节和脑干区域。此项研究的重要性在于，它为利用临床常规获取的两种结构MRI序列（T1w和FLAIR）来表征PD运动亚型提供了一个假设生成的探索性框架，并提示了多模态影像组学分析的潜在价值。
关键技术方法
本研究使用了以下关键技术方法：首先，研究数据来源于多中心、观察性的PPMI队列的基线3T MRI扫描。图像预处理包括重采样至各向同性分辨率1×1×1 mm3、N4偏置场校正、刚体配准到蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）152模板以及颅骨剥离。脑区分割方面，T1w图像使用FreeSurfer进行自动分割，感兴趣区（regions of interest, ROIs）包括双侧尾状核、壳核、苍白球、中脑和脑桥。FLAIR图像的分割则使用了一个基于nnU-Net的模型，该模型在一个独立的PPMI前驱期参与者子集上进行训练，并通过将FreeSurfer标签转换至FLAIR空间并经手动校正和资深神经科医师审查后获得参考标准。此外，黑质（substantia nigra, SN）作为额外ROI直接在FLAIR图像上勾画。影像组学特征提取使用PyRadiomics软件包，从原始图像及13种衍生滤波图像中提取了大量强度、形状和纹理特征。为了减少不同扫描仪型号带来的批次效应，在队列分离前对每种模态的数据应用了ComBat协调化方法，并将年龄和性别作为协变量纳入模型。后续的特征选择（基于L1正则化逻辑回归，最多保留10个特征）和模型拟合（同样使用类别平衡加权的L1正则化逻辑回归）则仅在序列特异性开发队列中进行。
研究结果
整体队列特征： 研究共纳入568名PD参与者（448例TD，120例PIGD）。两组在年龄、性别、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分、MDS-UPDRS-III评分和Hoehn and Yahr分期上无显著差异（p > 0.05）。但PIGD组的MDS-UPDRS-II评分显著高于TD组。白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）负荷在两组间也无显著差异。
单序列模型性能： 在共同评估队列中，T1w模型的PR-AUC为0.814，平衡准确率为0.829，F1分数为0.750。FLAIR模型的PR-AUC为0.858，平衡准确率为0.832，F1分数为0.650。混淆矩阵显示，T1w模型正确分类了118例TD中的113例和30例PIGD中的21例；FLAIR模型则正确分类了118例TD中的94例和30例PIGD中的26例。
堆叠模型性能： 堆叠模型表现最佳，其PR-AUC为0.928，平衡准确率为0.912，F1分数为0.818。配对自助法比较显示，堆叠模型的PR-AUC显著高于T1w模型（差值0.113，95%CI: 0.022–0.226），但与FLAIR模型的差异未达到统计学显著性（差值0.070，95%CI: ?0.017–0.170）。
SHAP分析： T1w模型中，最大的归一化贡献来自左侧壳核（占51.4%），其次是脑桥、左侧尾状核、左侧苍白球和右侧尾状核。FLAIR模型中，贡献分布更广，涉及左侧壳核、脑桥、左侧尾状核、中脑、右侧苍白球、右侧尾状核和黑质。
特征选择稳定性： 自助法特征选择分析表明，T1w模型的特征稳定性更高，10个特征中有8个在超过50%的自助法重抽样中被重新选中，而FLAIR模型中仅有3个特征达到此阈值。
敏感性分析： 排除所有源自黑质的特征后，FLAIR模型的整体性能变化不大（PR-AUC从0.858变为0.838），但区域SHAP归因发生了再分布，左侧壳核的归一化贡献增加。
讨论与结论
本研究是一项探索性影像组学分析，结果表明T1w和FLAIR MRI均包含与PD的TD和PIGD运动亚型相关的影像组学信息，且两种序列表现出不同的分类和模型归因模式。堆叠分析提示了潜在的跨序列互补性，统计支持其在PR-AUC上优于T1w模型，但未能证实其相对于单独使用FLAIR模型有明确优势。研究人员强调，这些发现仍是探索性的，受到多重因素限制。例如，缺乏独立的外部验证数据集；队列划分基于序列可用性而非独立抽样策略，可能导致站点、扫描仪或协议相关的分布差异；ComBat协调化在队列分离前进行可能引入信息共享；扫描仪-亚型分布不完全均匀；PIGD样本量较小导致类别不平衡；以及影像组学特征本身对采集参数和分析选择的敏感性等。特别是FLAIR模型的特征和区域SHAP分布对模型和ROI设定较为敏感。因此，这些具体选定的特征和SHAP模式应被视为探索性和样本依赖性的。结论是，这些发现需要在独立的外部验证中得到确认，才能被视为可重复的影像生物标志物或具有临床实用性的预测因子。
