《Frontiers in Endocrinology》：Association between sleep and ovarian reserve in women undergoing IVF/ICSI: a Mendelian randomization and cross-sectional study
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背景：睡眠和昼夜节律紊乱被认为是生育能力受损的公认风险因素，但其对卵巢储备的影响及潜在机制仍不清楚。本研究旨在评估接受体外受精（IVF）和卵胞浆内单精子注射（ICSI）的女性中睡眠特征与卵巢储备之间的关联。设计：一项基于全基因组关联研究（GWAS）数据的孟德尔
背景：睡眠和昼夜节律紊乱被认为是生育能力受损的公认风险因素，但其对卵巢储备的影响及潜在机制仍不清楚。本研究旨在评估接受体外受精（IVF）和卵胞浆内单精子注射（ICSI）的女性中睡眠特征与卵巢储备之间的关联。设计：一项基于全基因组关联研究（GWAS）数据的孟德尔随机化（MR）分析评估了睡眠障碍与卵泡刺激素（FSH）水平之间的因果关联。随后开展了一项横断面研究，以评估接受IVF/ICSI的女性中睡眠特征与卵巢储备之间的关联。该观察性分析纳入了2023年6月至2024年5月期间招募的1,288名年龄20–40岁的IVF/ICSI患者。结果：GWAS数据的MR分析显示，基因预测的睡眠障碍与FSH（卵泡刺激素）水平升高之间存在显著关联（OR = 1.259，P = 0.03）。临床横断面分析显示，高龄（≥35岁，OR：1.14，95% CI：1.07–1.21）、失业（OR：0.61，95% CI：0.40–0.91）、原发性不孕（OR：0.57，95% CI：0.35–0.92）、睡眠紊乱（OR：2.42，95% CI：1.39–4.21）和较短睡眠时长（OR：1.89，95% CI：1.27–2.80）与卵巢储备功能减退（DOR）相关。在调整年龄、就业状况和不孕类型后，短睡眠时长（6–7小时和<7小时）及睡眠紊乱仍与FSH水平升高、AMH（抗缪勒管激素）水平降低和AFC（窦卵泡计数）减少显著相关。在年龄<35岁的女性中，短睡眠时长和睡眠质量差均与DOR显著相关。在年龄≥35岁的女性中，仅睡眠质量差（而非短睡眠时长）与DOR显著相关。结论：在接受IVF/ICSI的女性中，较短睡眠时长（<7小时）与DOR相关，尤其是在35岁以下的女性中。相比之下，睡眠质量差对卵巢储备的负面影响不受年龄影响。这些发现提示，睡眠特征可能是卵巢储备的可调控因素，尤其是在较年轻的育龄女性中。
论文解读
一、研究背景与问题
睡眠是人类必需的生理过程。在现代社会，心理社会压力和生活方式的改变使得慢性睡眠不足日益普遍。美国疾病控制与预防中心（CDC）的流行病学数据显示，美国不同县中24%–48%的成年人存在短睡眠时长（<7小时）。睡眠不足已被认为参与心血管、神经、代谢和免疫等多系统疾病的发病机制。既往研究提示，睡眠可能是生殖健康中一个新颖且可调控的因素，睡眠剥夺可通过氧化应激和炎症通路影响卵母细胞质量和胚胎发育。然而，既往大多数研究仅关注单一睡眠参数，现有证据不足以阐明睡眠模式与生育结局之间的机制联系，睡眠优化能否作为不孕症管理的治疗靶点仍不清楚。
卵巢功能是维持女性生育能力和整体生理健康的基础。临床上常用基础卵泡刺激素（FSH）水平、抗缪勒管激素（AMH）浓度和经阴道超声测定的窦卵泡计数（AFC）来评估卵巢储备。卵巢早衰会降低生育能力和健康质量，甚至导致过早死亡。睡眠剥夺对生殖功能有不利影响，短睡眠时长与受孕概率降低相关。睡眠紊乱在体外受精（IVF）患者中普遍存在，并贯穿整个IVF治疗周期。2022年一项基于1,276例患者的前瞻性队列研究发现，睡眠特征（包括睡眠紊乱、睡眠时长、主观睡眠质量、日间功能障碍、入睡困难、夜班经历）与IVF/ICSI治疗结局相关；短睡眠时长（<7小时）和睡眠紊乱与临床妊娠率降低显著相关。2025年一项纳入1,070名参与者的横断面研究报告，睡眠质量差与育龄女性卵巢储备功能减退（DOR）相关。高达57%的IVF/ICSI女性在治疗前存在睡眠障碍，而DOR在该群体中比例较高。然而，睡眠特征与接受IVF/ICSI女性卵巢储备之间的关系仍知之甚少，尤其缺乏全面的睡眠特征分析。因此，研究人员利用孟德尔随机化（MR）和横断面研究设计，系统评估睡眠特征与卵巢储备指标的关联，并探讨年龄是否修饰这一关联。
二、研究设计与方法
研究人员首先利用全基因组关联研究（GWAS）汇总数据进行孟德尔随机化（MR）分析。从FinnGen R12（n = 495,270）获取睡眠障碍的GWAS汇总数据，从IEU OpenGWAS（prot-a-528，n = 3,301）获取FSH的GWAS数据。经LD聚集（R2 < 0.001）和协调后，选取123个单核苷酸多态性（SNP）（P < 5×10??）作为工具变量，采用逆方差加权（IVW）法评估睡眠障碍与FSH的因果关联，并进行留一法敏感性分析。
随后开展横断面研究，纳入2023年6月至2024年5月期间在中国科学技术大学附属第一医院生殖遗传中心就诊的1,288名20–40岁女性患者。排除标准包括：近3个月内接受内分泌药物、问卷不完整、多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症及其他卵巢疾病、卵巢手术史。参与者填写生活方式、人口学特征和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）问卷。PSQI包含七个组成部分（主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时长、习惯性睡眠效率、睡眠紊乱、睡眠药物使用和日间功能障碍），总分0–21分，≤5分为正常睡眠质量，>5分为差睡眠质量。研究人员收集睡眠时长（≥7小时、6–7小时、<6小时）、主观睡眠质量（好/差）、入睡困难（从未、每周少于1次、每周1–2次、每周≥3次）、睡眠紊乱（是/否）、日间功能障碍（是/否）和夜班经历（是/否）。通过标准化问卷收集年龄、教育水平、职业、体质指数（BMI）、吸烟、饮酒、运动习惯、不孕类型（原发/继发）、不孕时长、既往流产次数、痛经史、输卵管手术史、慢病史及神经精神疾病史等基线资料。卵巢储备评估包括月经第3天FSH和AMH水平（化学发光免疫法测定）及经阴道超声测定的AFC（双卵巢直径2–9mm卵泡总数）。DOR定义为满足以下至少一项：AFC < 7、AMH < 1.1 ng/mL、或第3天FSH ≥ 10 IU/L。统计分析采用独立样本t检验、χ2检验或Fisher精确检验、单因素和多因素logistic回归，并按年龄分层（<35岁 vs. ≥35岁）评估效应修饰。
三、主要研究结果
（一）睡眠障碍与FSH水平因果关联的遗传学证据
MR分析显示，四种MR方法（IVW、MR-Egger、加权中位数和加权众数）均一致表明睡眠问题升高FSH水平。漏斗图显示SNP效应估计值高度对称，提示无显著定向多效性。IVW法显示，基因预测的睡眠紊乱与FSH升高显著相关（OR = 1.259，P = 0.03）。留一法敏感性分析显示，逐一剔除每个SNP后，汇总估计值保持稳定，置信区间变化很小，表明无单个SNP过度影响总体关联。该结果从遗传层面支持睡眠障碍导致女性FSH水平升高的因果关系。
（二）基线特征
共1,288名患者纳入分析，平均年龄32.35 ± 4.13岁。DOR组女性年龄显著大于正常卵巢储备（NOR）组（34.09 ± 4.02 vs. 31.64 ± 4.05，P = 0.000）。DOR组就业率显著低于NOR组（75.67% vs. 82.39%，P = 0.006）。DOR组原发性不孕比例显著更高（59.63% vs. 50.33%，P = 0.002）。DOR组夜间睡眠时长显著缩短（P = 0.000），主观睡眠质量差的比例显著更高（22.73% vs. 11.93%，P = 0.009），睡眠紊乱比例显著更高（38.77% vs. 27.68%，P = 0.000）。两组在入睡困难、日间功能障碍和夜班经历方面无显著差异。DOR组FSH、雌二醇（E2）水平显著升高，AMH和AFC显著降低。
（三）单因素logistic回归分析
以DOR为因变量的单因素logistic回归结果显示，高龄（OR：1.14，95% CI：1.07–1.21）、失业（OR：0.61，95% CI：0.40–0.91）、原发性不孕（OR：0.57，95% CI：0.35–0.92）、睡眠时长6–7小时（OR：1.64，95% CI：1.11–2.42）和<6小时（OR：1.88，95% CI：0.89–3.93）以及睡眠紊乱（OR：2.42，95% CI：1.39–4.21）均与DOR显著相关。
（四）多因素回归分析
多因素回归调整BMI、年龄、就业状态和不孕类型后，睡眠时长6–7小时与FSH升高（调整后优势比[AOR]：2.12，95% CI：1.24–3.73）和AFC减少（AOR：1.43，95% CI：1.02–2.19）显著相关；睡眠时长<6小时与FSH升高（AOR：2.85，95% CI：1.03–8.37）、AMH降低（AOR：2.24，95% CI：1.27–3.98）和AFC减少（AOR：2.21，95% CI：1.13–4.86）显著相关。睡眠紊乱与FSH升高（AOR：3.87，95% CI：1.63–9.13）、AMH降低（AOR：2.43，95% CI：1.15–5.56）和AFC减少（AOR：1.92，95% CI：1.18–3.27）均显著相关。入睡困难、日间功能障碍和夜班经历未显示显著关联。
（五）年龄对睡眠质量与卵巢储备关系的影响
按年龄分层（<35岁和≥35岁）分析睡眠质量（PSQI>5为差）与DOR的关联。在<35岁组，PSQI>5与FSH≥10（AOR：3.47，95% CI：1.89–6.39）、AMH<1.1（AOR：2.47，95% CI：1.21–5.06）、AFC<7（AOR：1.75，95% CI：1.23–2.74）以及复合DOR指标（AOR：2.02，95% CI：1.36–3.25）显著相关。在≥35岁组，PSQI>5同样与上述指标显著相关（FSH≥10的AOR：6.59，95% CI：2.88–16.45；AMH<1.1的AOR：4.21，95% CI：1.45–11.29；AFC<7的AOR：2.86，95% CI：1.43–5.74；复合指标AOR：2.61，95% CI：1.32–5.23）。年龄与睡眠质量评分的交互作用不显著（P for interaction > 0.05），提示睡眠质量对卵巢储备的影响在各年龄组中一致。
（六）年龄对睡眠时长与卵巢储备关系的影响
按年龄分层分析睡眠时长（<7小时 vs. ≥7小时）与DOR的关联。在<35岁组，短睡眠时长与FSH≥10（AOR：2.19，95% CI：1.41–3.76）、AMH<1.1（AOR：3.75，95% CI：2.24–6.52）、AFC<7（AOR：2.41，95% CI：1.69–3.64）及复合DOR指标（AOR：2.51，95% CI：1.69–3.62）显著相关。而在≥35岁组，短睡眠时长与上述指标均无显著关联（FSH≥10的AOR：1.32，95% CI：0.81–2.57；AMH<1.1的AOR：1.58，95% CI：0.78–3.50；AFC<7的AOR：1.21，95% CI：0.75–1.98；复合指标AOR：1.15，95% CI：0.78–1.92）。年龄与睡眠时长的交互作用显著（P for interaction < 0.05），表明睡眠时长与卵巢储备的关联依赖年龄。
四、总结与结论
讨论部分指出，本研究的MR分析从遗传层面提示睡眠障碍可能增加FSH升高风险，但该因果推断不应过度外推至睡眠时长。横断面研究发现，40.99%的参与者存在短睡眠时长，30.98%存在睡眠紊乱。睡眠紊乱在IVF患者中普遍存在，DOR女性报告睡眠紊乱的可能性约为其他不孕原因女性的三倍。睡眠可能通过干扰下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴和引起内分泌功能障碍而损害生育能力。分层分析显示，年龄与睡眠时长存在显著交互作用：在<35岁女性中，短睡眠时长与DOR显著相关；而在≥35岁女性中，该关联消失。相反，睡眠质量差对卵巢储备的负面影响在各年龄组中均存在。这可能是由于睡眠需求随年龄增长而减少，高龄女性对睡眠时长变化的敏感性降低。研究局限性包括：睡眠测量依赖PSQI自我报告，缺乏客观监测；横断面设计无法确定因果关系；研究对象限于接受IVF/ICSI的不孕女性，外推需谨慎；未纳入心理困扰等混杂因素；年龄范围限于20–40岁。
研究结论：在接受IVF/ICSI的女性中，较短睡眠时长（<7小时）与DOR相关，尤其是在35岁以下的女性中；而睡眠质量差对卵巢储备的负面影响不受年龄影响。这些发现强调睡眠特征作为卵巢储备的可调控因素，特别是在较年轻的育龄女性中，为临床睡眠干预改善生育结局提供了潜在靶点。
