《Frontiers in Neurology》：Association of lithium versus valproate initiation with all-cause mortality and incident dementia: a multinational real-world cohort study
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背景：锂和丙戊酸是广泛处方的情绪稳定剂，但二者在死亡和痴呆方面的长期比较性关联仍不确定。研究人员利用一个大型跨国电子健康记录网络，比较了开始使用锂或丙戊酸的成年人发生全因死亡和新发痴呆的风险。方法：研究人员使用TriNetX全球协作网络（2004–2024年，
背景：锂和丙戊酸是广泛处方的情绪稳定剂，但二者在死亡和痴呆方面的长期比较性关联仍不确定。研究人员利用一个大型跨国电子健康记录网络，比较了开始使用锂或丙戊酸的成年人发生全因死亡和新发痴呆的风险。方法：研究人员使用TriNetX全球协作网络（2004–2024年，一个跨国电子健康记录网络）开展了一项回顾性队列研究。在排除既往患有痴呆、癫痫、颅内损伤、肾移植、晚期慢性肾脏病或急性肾损伤的患者后，识别出年龄≥40岁并开始使用锂或丙戊酸的成年人。主要分析采用基于首次记录处方锂或丙戊酸的意向性治疗（intention-to-treat, ITT）方法。倾向性评分匹配纳入了人口学、临床、精神科和治疗相关特征，最终每组各纳入22,098例患者。作为支持性分析和敏感性分析，分别进行了30天处方确认分析和滞时分析。结果：随访期间，锂起始组发生884例死亡，丙戊酸起始组发生1,585例死亡。两组全因死亡的5年Kaplan–Meier估计累积事件概率分别为6.61%和10.65%。与丙戊酸起始相比，锂起始与更低记录的全因死亡风险相关[风险比（hazard ratio, HR）0.58，95%置信区间（confidence interval, CI）0.53–0.63；p<0.001]。锂起始组发生495例新发痴呆，丙戊酸起始组发生754例；对应的5年Kaplan–Meier估计累积事件概率分别为3.51%和4.85%。锂起始也与更低记录的新发痴呆风险相关（HR 0.68，95% CI 0.60–0.76；p<0.001）。在支持性处方确认分析和滞时分析中，结果方向保持一致。结论：与丙戊酸起始相比，锂起始与更低记录的全因死亡和新发痴呆风险相关。尽管不能排除观察性研究固有的残余混杂，这些关联在支持性分析和敏感性分析中方向保持一致。
痴呆是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因，随着人口老龄化，其患病率预计将进一步上升。尽管已有大量研究，但针对痴呆的疾病修饰治疗仍十分有限，因此识别与长期认知获益相关的药物暴露具有重要意义。双相情感障碍患者患痴呆的风险增加，而锂和丙戊酸是治疗双相情感障碍及相关情感性精神病的两大主要药物类别，也广泛用于其他精神疾病。现有实验和观察性研究提示，锂可能通过抑制糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）、减轻神经炎症、促进神经发生以及调节淀粉样蛋白-β和tau蛋白病理等机制影响神经退行性变通路；一些流行病学研究也报告锂暴露与较低的痴呆发生率相关。但锂的肾毒性和内分泌不良反应限制了其在老年人群中的使用。丙戊酸作为另一种常用情绪稳定剂，与体重增加、胰岛素抵抗、血脂异常和代谢综合征相关，而这些正是认知衰退和痴呆的危险因素。然而，直接比较锂和丙戊酸长期死亡和痴呆风险的研究仍有限，且观察性比较可能受精神科诊断、临床特征和治疗选择差异的影响。为此，研究人员利用TriNetX全球协作网络开展了一项回顾性倾向性评分匹配队列研究，比较开始使用锂或丙戊酸的成年人（≥40岁）在排除癫痫、创伤性脑损伤等与痴呆强相关的神经系统疾病及晚期肾脏疾病后的长期全因死亡和新发痴呆风险。
研究人员开展了一项多国家回顾性队列研究，数据来自TriNetX全球协作网络（2004–2024年），该平台汇集了参与学术医疗中心和医疗保健机构的去标识化电子健康记录。研究采用新用药者设计，纳入年龄≥40岁、首次记录处方锂或丙戊酸的患者，排除既往痴呆、癫痫、创伤性脑损伤、肾移植、晚期慢性肾脏病、急性肾损伤或曾使用对照药物的患者。主要分析采用意向性治疗（intention-to-treat, ITT）原则，按首次处方分组，无需第二次处方确认。研究人员使用逻辑回归估计倾向性评分，并通过最近邻匹配（卡钳宽度为倾向性评分logit标准差的0.1）进行1:1匹配，最终每组各纳入22,098名患者。协变量包括人口学特征、生活方式相关疾病、合并症、基线肾功能（估算肾小球滤过率，estimated glomerular filtration rate, eGFR）、精神科诊断、医疗利用情况以及合并精神科用药。主要结局为全因死亡和新发痴呆，通过电子健康记录中的死亡记录和诊断编码确定。使用Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio, HR）和95%置信区间（confidence interval, CI），并用Kaplan–Meier方法估计累积事件概率。辅助分析要求30天内第二次处方以确认暴露，敏感性分析采用6、12和24个月的滞时分析。
**研究人群和队列构建**：从TriNetX全球协作网络中共识别出22,104名锂起始者和644,586名丙戊酸起始者，经排除标准筛选并进行1:1倾向性评分匹配后，最终两组各22,098名患者纳入主要意向性治疗分析。
**基线特征**：匹配前锂起始者更年轻且心脏代谢合并症患病率较低；匹配后所有标准化均值差（standardized mean difference, SMD）均低于0.10，说明人口学特征、合并症、精神科诊断、医疗利用和合并用药在两组间达到良好平衡。
**主要结局：全因死亡和新发痴呆**：在中位随访期内，锂起始组发生884例死亡，丙戊酸起始组发生1,585例死亡；两组5年Kaplan–Meier估计累积死亡概率分别为6.61%和10.65%。锂起始与更低的全因死亡风险相关（HR 0.58，95% CI 0.53–0.63；p<0.001）。新发痴呆方面，锂起始组495例，丙戊酸起始组754例；5年累积事件概率分别为3.51%和4.85%。锂起始也与更低的新发痴呆风险相关（HR 0.68，95% CI 0.60–0.76；p<0.001）。Kaplan–Meier曲线显示两组在治疗开始后早期即出现分离，且在整个随访期间锂起始组的事件概率持续较低（log-rank p<0.001）。
**全因死亡的亚组分析**：锂起始与较低全因死亡风险的关联在预设亚组中方向一致。年龄、种族和高血压状态存在统计学显著的交互作用（P for interaction分别为0.016、0.011和0.012），而性别、2型糖尿病、高脂血症和肥胖无显著交互作用。
**新发痴呆的亚组分析**：锂起始与较低新发痴呆风险的关联在预设亚组中方向一致。仅高血压状态存在统计学显著交互作用（P for interaction=0.002），其他亚组未见显著交互作用。
**支持性和敏感性分析**：30天处方确认分析中，全因死亡和新发痴呆的关联方向与主要意向性治疗分析一致；6、12和24个月滞时分析也得到方向一致的结果。
在讨论部分，研究人员指出锂起始与较低痴呆风险的关联与既往人群研究一致，其神经保护机制可能与抑制GSK-3β、调节tau蛋白磷酸化和淀粉样蛋白蓄积、上调脑源性神经营养因子和Bcl-2、促进神经发生等有关。而丙戊酸易致体重增加和代谢紊乱，可能部分解释其较高的痴呆风险。本研究的独特之处在于排除了癫痫和创伤性脑损伤患者，这降低了神经系统疾病混淆因素的影响。锂起始与较低死亡风险的关联可能与其抗自杀效应、更好的复发预防、以及对其慢性疾病风险的潜在有益作用相关。研究存在若干局限，包括观察性设计残余混杂、用药暴露基于处方记录而非实际服药、缺乏锂剂量和血药浓度信息、结局依赖诊断编码可能存在错分、TriNetX平台无法提供地域构成信息、以及未进行竞争风险回归等。结论部分翻译如下：在这项跨国真实世界队列研究中，在年龄≥40岁且无基线癫痫或创伤性脑损伤的成年人中，与丙戊酸起始相比，锂起始与更低记录的新发痴呆和全因死亡风险相关。这些发现为锂和丙戊酸在常规临床实践中可能存在的长期结局差异提供了真实世界证据。未来需要纳入更丰富临床数据和前瞻性设计的研究，以进一步阐明这些关联的机制。
