《Frontiers in Neurology》：Association of a platelet function testing-guided intensified antiplatelet strategy with thromboembolic events after EP2 stent-assisted coil embolization in patients with unruptured intracranial aneurysms
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摘要
引言：旨在评估与标准固定剂量双重抗血小板治疗（Dual Antiplatelet Therapy，DAPT）相比，血小板功能检测（Platelet Function Testing，PFT）指导的强化抗血小板策略在接受支架辅助弹簧圈栓塞术的未破裂颅内动
摘要
引言：旨在评估与标准固定剂量双重抗血小板治疗（Dual Antiplatelet Therapy，DAPT）相比，血小板功能检测（Platelet Function Testing，PFT）指导的强化抗血小板策略在接受支架辅助弹簧圈栓塞术的未破裂颅内动脉瘤（Unruptured Intracranial Aneurysms，UIA）患者中与血栓栓塞事件发生率及出血发生率的相关性。
方法：这项回顾性研究纳入2019年1月至2024年9月来自两个中心的368例患者，并将其分为监测组（n=219）和非监测组（n=149）。两组患者初始均接受氯吡格雷75 mg和阿司匹林100 mg每日一次的固定剂量DAPT方案。在术前24小时内，监测组接受了PFT。对氯吡格雷表现出高治疗中血小板反应性（High On-Treatment Platelet Reactivity，HPR）的患者给予单次300 mg氯吡格雷负荷剂量，并在围手术期短期使用替罗非班。对阿司匹林存在HPR的患者，阿司匹林剂量增加至每日200 mg。非监测组未进行血小板功能检测及剂量调整。为控制混杂因素，进行了倾向性评分匹配（Propensity Score Matching，PSM）和多变量Cox回归分析。主要结局为术后7天内复合血栓栓塞事件发生率。次要结局包括术后30天内复合血栓栓塞事件发生率，安全性结局为术后30天内复合出血事件发生率。
结果：在原始队列中，监测策略与较低的术后7天复合血栓栓塞主要结局发生率相关（3.20% vs. 8.05%；未校正HR=0.388，95%CI 0.153–0.985，p=0.045；校正后HR=0.391，95%CI 0.154–0.994，p=0.048）。在倾向性评分匹配队列（115对，4.35% vs. 8.70%；HR=0.487，95%CI 0.166–1.424，p=0.189）中，该关联方向保持一致。次要的30天复合血栓栓塞结局呈现相似模式（原始队列：校正后HR=0.412，95%CI 0.187–0.909，p=0.028；PSM队列：HR=0.446，95%CI 0.169–1.172，p=0.101）。在原始分析或匹配分析中，两组间30天复合出血事件发生率均未观察到统计学显著关联。亚组分析未发现显著的效应修饰因素。
结论：在接受EP2支架辅助弹簧圈栓塞术治疗的UIA患者中，PFT指导的强化抗血小板策略与较低的术后早期血栓栓塞事件发生率相关，且未显著增加大出血。这些发现支持该综合策略的潜在临床应用价值，但各组成部分的独立贡献仍需更大规模的前瞻性研究进一步验证。
论文解读：血小板功能检测指导的强化抗血小板策略在EP2支架辅助栓塞治疗未破裂颅内动脉瘤中的应用
一、研究背景与问题
血管内神经介入治疗是目前处理颅内动脉瘤的主要手段，其中支架辅助弹簧圈栓塞术，特别是使用Enterprise 2（EP2）支架的技术，已成为治疗未破裂颅内动脉瘤（Unruptured Intracranial Aneurysms，UIA）的关键方式。EP2支架具有更大的网孔和更好的血管壁贴附性，有助于致密填塞弹簧圈并改善远期预后。然而，围手术期血栓栓塞事件（Thromboembolic Events，TEEs）是影响患者功能预后的主要并发症。流行病学研究显示围手术期脑梗死发生率约为5.7%，永久性并发症约为1.9%。当前标准治疗是围手术期固定剂量双重抗血小板治疗（Dual Antiplatelet Therapy，DAPT），通常为阿司匹林100 mg联合氯吡格雷75 mg每日一次。但药物反应存在显著的个体差异，部分患者表现为高治疗中血小板反应性（High On-Treatment Platelet Reactivity，HPR），即尽管规律服用DAPT，血小板抑制仍不充分，这与血栓事件风险升高相关。在亚洲神经介入患者中，HPR发生率约为30–50%，主要归因于CYP2C19功能缺失等位基因的高患病率。血小板功能检测（Platelet Function Testing，PFT）被用于识别HPR患者并指导抗血小板治疗调整，但其在EP2支架辅助弹簧圈栓塞中的最佳围手术期调整策略——包括基于PFT的筛查、负荷剂量、阿司匹林加量及短期替罗非班桥接——尚未得到系统评估。为此，研究人员开展了一项回顾性研究，评估PFT指导的强化抗血小板策略与标准固定剂量DAPT相比，对接受EP2支架辅助弹簧圈栓塞的UIA患者血栓栓塞事件及出血发生率的相关性。
二、研究方法与关键技术
该研究为双中心回顾性研究，纳入了2019年1月至2024年9月期间在扬州洪泉医院和苏北人民医院神经外科接受EP2支架辅助弹簧圈栓塞的UIA患者，最终分析纳入368例。根据日历时期和机构可用性将患者分为监测组（n=219，2022年起接受PFT）和非监测组（n=149，2022年前未接受PFT）。两组基础DAPT方案均为氯吡格雷75 mg和/or阿司匹林100 mg每日一次；监测组术前24小时内行PFT，对氯吡格雷HPR患者给予单次300 mg氯吡格雷负荷剂量并联合围手术期替罗非班桥接（静脉推注10 μg/kg，随后以0.15 μg/kg/min持续泵入12 h，与口服DAPT重叠至少4 h），对阿司匹林HPR患者将阿司匹林增至200 mg每日一次。主要结果为术后7天复合血栓栓塞事件（缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、支架内血栓、紧急血运重建、脑血管死亡），次要结果为30天复合血栓栓塞事件，安全性结果为30天复合出血事件（依据TIMI出血分级）。统计方法包括卡方检验、t检验或Mann-Whitney U检验、Cox回归、Kaplan-Meier曲线以及倾向性评分匹配（PSM，1:1最近邻匹配，卡钳值0.02），并采用Schoenfeld残差检验比例风险假定。影像评估由设盲的独立核心实验室完成，临床事件委员会盲法判定终点。
三、研究结果
（一）基线特征
原始队列中，两组除红细胞压积（p=0.012）外，其余基线变量大多无显著差异。经PSM后成功匹配115对患者，匹配队列中绝大多数协变量标准化均值差（SMD）<0.1，仅少数变量SMD在0.1至0.2之间。所有368例患者均完成30天随访，无失访。
（二）主要临床结局
原始队列中，监测组7天主要血栓栓塞结局发生率为3.20%（7/219），非监测组为8.05%（12/149）。单变量Cox回归显示监测策略与较低主要结局发生率相关（HR=0.388，95%CI 0.153–0.985，p=0.045）；校正中心、CHA?DS?-VASc评分和动脉瘤最大径后，关联仍一致（校正后HR=0.391，95%CI 0.154–0.994，p=0.048）。Kaplan-Meier曲线显示监测组累积事件率低于非监测组（p<0.05）。PSM队列中，事件率为4.35%（5/115）对8.70%（10/115）（HR=0.487，95%CI 0.166–1.424，p=0.189），效应方向一致。支架内血栓及TIA罕见，组间无统计学差异。
（三）次要临床结局
原始队列中，30天次要血栓栓塞结局发生率监测组为4.57%（10/219），非监测组为10.74%（16/149）。单变量Cox回归显示HR=0.412（95%CI 0.190–0.908，p=0.026），校正后HR=0.412（95%CI 0.187–0.909，p=0.028），差异有统计学意义。各分项事件组间无显著差异。PSM队列中，监测组发生率为5.22%（6/115），非监测组为11.30%（13/115）（HR=0.446，95%CI 0.169–1.172，p=0.101），方向与主分析一致。
（四）安全性结局
原始队列中，30天任何出血事件发生率监测组为6.39%（14/219），非监测组为4.03%（6/149），差异无统计学意义（未校正HR=1.606，95%CI 0.617–4.178，p=0.330；校正后HR=1.602，95%CI 0.616–4.170，p=0.334）。各组大出血仅1例，轻度及微小出血亦无显著差异。PSM队列中，任何出血率为8.70%对4.35%（HR=2.049，95%CI 0.700–5.995，p=0.190），未达统计学显著。
（五）亚组分析
预设亚组分析（性别、年龄≤65岁 vs. >65岁、吸烟、饮酒、动脉瘤大小≤7 mm vs. >7 mm、手术时间≤2 h vs. >2 h、支架数量1枚 vs. ≥2枚、既往缺血性卒中史、动脉粥样硬化病变）均未发现显著的交互作用，各亚组HR方向与总体关联一致，所有交互p值>0.05。
四、讨论与结论
讨论部分指出，PFT指导的强化策略是一个综合干预包，包括PFT筛选、氯吡格雷负荷、阿司匹林加量和替罗非班短期桥接。观察到的早期缺血事件降低可能很大程度归因于替罗非班的强效快速血小板抑制。EP2支架作为自膨式镍钛编织支架，金属覆盖率高于开环设计，可能延迟内皮化，暴露的金属丝和弹簧圈网孔可形成多个腔样结构，增加局部剪切应力，促进GP IIb/IIIa介导的血小板激活。在CYP2C19功能缺失等位基因携带者中，标准剂量氯吡格雷活性代谢物生成不足，P2Y12受体占据不充分，而300 mg负荷加12小时替罗非班桥接可在术前24小时内“关闭”血小板最终共同通路，提供高危窗口期的即时保护。研究结果与既往PCI领域及神经介入领域相关研究一致，但监测组7天事件率（3.20%）和30天大出血率（6.39%）低于Zhou等报道的6.8%和24%，提示负荷剂量加替罗非班桥接策略可能更快获得血小板抑制。
讨论也承认该研究的局限性：回顾性设计存在选择偏倚和未测量混杂；主要结局事件数有限（n=19），校正效应估计的95%CI上限（0.994）接近无效值，估计精度不足；复合终点包含不同严重程度和机制的临床事件；研究仅纳入亚洲人群；随访仅30天，缺乏长期结局数据。
研究结论：这项回顾性多中心研究表明，在接受EP2支架辅助弹簧圈栓塞术治疗的UIA患者中，PFT指导的强化抗血小板策略与较低的术后早期血栓栓塞事件发生率相关，且未显著增加大出血。这些发现支持该综合策略的潜在临床应用价值，但各组成部分的独立贡献仍需更大规模的前瞻性研究进一步验证。未来研究方向应包括开展大规模前瞻性随机对照试验以提供更高级别证据，进一步确定最佳监测标准和策略阈值，并延长随访时间以评估远期结局。
