《Frontiers in Pain Research》：Cannabidiol/cannabigerol exposure and neuropathy-related outcomes after neurotoxic chemotherapy: a real-world cohort study
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背景：化疗诱导的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是神经毒性化疗的常见并发症，然而针对已确立的痛性CIPN的预防和治疗，有效的药物选择仍然有限。非Δ9-四氢大麻酚（THC）大麻素及相
背景：化疗诱导的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是神经毒性化疗的常见并发症，然而针对已确立的痛性CIPN的预防和治疗，有效的药物选择仍然有限。非Δ9-四氢大麻酚（THC）大麻素及相关次要大麻素在临床前CIPN模型中显示出抗伤害感受作用，但其真实世界临床相关性仍不清楚。方法：研究人员使用TriNetX研究网络，对去标识化的电子健康记录（electronic health record, EHR）数据进行回顾性二次分析，以检验有记录的大麻二酚/大麻萜酚（cannabidiol/cannabigerol, CBD/CBG）暴露是否与接受神经毒性化疗的成人中随后的神经病变相关诊断相关。排除在化疗时或化疗前已有神经病变相关诊断的患者。进行了两项Cox比例风险分析。化疗后暴露分析比较了化疗后CBD/CBG暴露与化疗后加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀暴露。化疗前暴露分析比较了化疗前一年内有记录的CBD/CBG暴露的患者与在该化疗前窗口期内无记录的CBD/CBG暴露的患者。结局是事件后30–365天内的复合神经病变相关诊断。结果：在调整后的化疗后暴露模型中，83名CBD/CBG暴露患者与118,001名活性对照患者进行比较。化疗后CBD/CBG暴露与后续神经病变相关诊断编码结局的风险较低相关（风险比[hazard ratio, HR]=0.162，95%置信区间[confidence interval, CI]=0.041–0.649，p=0.010）。在调整后的化疗前暴露模型中，162名CBD/CBG暴露患者与633,329名对照组进行比较。化疗前CBD/CBG暴露与神经病变相关诊断编码结局无显著相关性（HR=0.859，95% CI=0.476–1.551，p=0.614）。结论：化疗后CBD/CBG暴露与观察到的神经病变相关诊断编码结局风险较低相关，而化疗前暴露则不显著。这些探索性发现需要谨慎解读，因为暴露组事件稀疏、EHR暴露局限性以及潜在竞争风险偏倚。
化疗诱导的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是铂类、紫杉类、长春碱类和蛋白酶体抑制剂等神经毒性化疗药物的常见不良反应，临床表现为麻木、刺痛、感觉异常、痛觉过敏和神经病理性疼痛，症状可能持续至化疗结束后，并影响患者生活质量，甚至迫使化疗减量或中止。目前尚无确切有效的预防药物，而已确立的痛性CIPN治疗选择有限，美国临床肿瘤学会指南仅推荐度洛西汀，且获益幅度有限。含Δ9-四氢大麻酚（THC）的大麻素制剂因精神活性和认知运动副作用而受限，非THC类次要大麻素（如大麻二酚[cannabidiol, CBD]和大麻萜酚[cannabigerol, CBG]）在临床前CIPN模型中显示抗伤害作用，但缺少真实世界临床证据。因此，研究人员利用TriNetX研究网络中的电子健康记录（electronic health record, EHR）数据，探索CBD/CBG暴露是否与神经毒性化疗后神经病变相关诊断风险降低有关，旨在为后续临床前和转化研究提供方向。
研究人员在TriNetX研究网络（包含115家医疗保健机构）中开展了一项回顾性队列研究，设计了两个互补的分析。化疗后暴露分析比较化疗后CBD/CBG暴露与常用神经病理性疼痛药物（加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀）暴露；化疗前暴露分析比较化疗前1年内有CBD/CBG暴露与无暴露者。主要结局为复合神经病变相关诊断编码（ICD-10-CM：G62.0、G62.9、M79.2、R20.2、R20.8、R20.9），评估窗口为指数事件后30–365天。研究排除了化疗时或化疗前已有神经病变诊断的患者。研究发现，化疗后CBD/CBG暴露与后续神经病变诊断风险降低显著相关，而化疗前暴露无显著关联。该结果支持继续开展针对非THC大麻素的机制研究和临床试验，但需谨慎解读。
主要技术方法：研究基于TriNetX研究网络去标识化EHR数据，纳入接受神经毒性化疗（铂类、紫杉类、长春碱类和蛋白酶体抑制剂，包括顺铂、奥沙利铂、卡铂、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、长春新碱、硼替佐米）的成人患者。通过RxNorm和HCPCS术语识别化疗药物暴露。采用Cox比例风险模型估计调整后风险比（hazard ratio, HR），调整年龄、性别、糖尿病、癫痫、转移癌、阿片类药物暴露等协变量，并在化疗前模型额外调整加巴喷丁、普瑞巴林和度洛西汀。结局定义为指数事件后30–365天的复合神经病变诊断。数据来源为TriNetX网络中的多家医疗组织，分析基于去标识化汇总数据。
结果部分包含两个主要发现。
化疗后CBD/CBG暴露与后续神经病变相关诊断编码结局风险较低相关。在化疗后暴露分析中，83名CBD/CBG暴露者与118,001名活性对照者进行比较。调整后Cox模型显示，CBD/CBG暴露与后续神经病变诊断风险显著降低相关（HR=0.162，95% CI=0.041–0.649，p=0.010）。描述性事件计数显示，活性对照组中120,067名患者有18,290名发生神经病变相关诊断事件，而CBD/CBG组因事件数在1–9之间被TriNetX平台抑制而无法显示。事后描述性死亡率分析发现，CBD/CBG组365天内死亡率为45.8%（38/83），活性对照组为28.7%（33,476/116,696），提示竞争风险可能影响结局的捕捉。该结果基于非常小的暴露组事件数，应视为探索性发现。
化疗前CBD/CBG暴露与神经病变相关诊断无显著相关。在化疗前暴露模型中，162名CBD/CBG暴露者与633,329名对照组患者进行比较。调整后HR=0.859（95% CI=0.476–1.551，p=0.614），未达到统计学显著性。描述性事件数分别为暴露组12/162，对照组40,213/646,328。该分析未显示化疗前CBD/CBG暴露对后续神经病变诊断有保护作用。
讨论部分指出，化疗后暴露的阳性关联既不能解释为对已确立CIPN的治疗，也不能因为化疗后暴露可能发生在症状出现之后而解释为预防。活性对照设计有助于减少适应证混杂。化疗前暴露未显著可能与暴露未持续至化疗期、剂量不明确或样本量小有关。机制上，CBD/CBG可能通过调节TLR4介导的神经免疫信号、5-HT1A受体、α2肾上腺素能受体、GPR55、PPARγ等途径，减轻神经炎症和伤害感受传递，但EHR分析无法确定具体机制。研究局限性包括：观察性设计不能确立因果关系；结构化EHR记录无法捕捉剂量、配方、疗程、患者依从性及THC共暴露；暴露组样本量小且事件数少；化疗后暴露组死亡率较高可能产生竞争风险偏倚；结局基于诊断编码而非临床判定。研究结论原文翻译为：在真实世界EHR队列中，化疗后CBD/CBG暴露与后续神经病变诊断风险显著低于活性对照神经病理性疼痛药物相关。化疗前CBD/CBG暴露与神经病变结局无显著关联。这些发现应被解读为产生假设的性质而非因果关系，不应被视为治疗已确立CIPN的证据。相反，它们识别出一个化疗后暴露信号，支持继续对CBD/CBG及相关非THC大麻素在化疗相关神经病变中的临床前和转化研究。
