动脉粥样硬化性血脂异常与DBS来源p-tau217在老年人中的关联：来自SHARE DBS数据的证据

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Association between atherogenic dyslipidemia and DBS-derived p-tau217 in older adults: evidence from SHARE DBS data

　　

**背景**：动脉粥样硬化性血脂异常与不良认知和痴呆相关结局有关，但其与阿尔茨海默病相关血液生物标志物的关系尚不明确。
**目的**：探讨血浆动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma, AIP）是否与来自德国、瑞典和丹麦老年人的干血斑（dried blood spot, DBS）来源磷酸化tau 217（phosphorylated tau 217, p-tau217）相关。
**材料与方法**：本横断面分析纳入欧洲健康、老龄化和退休调查（Survey of Health, Ageing and Retirement in Europe, SHARE）DBS生物标志物子研究中德国、瑞典和丹麦年龄≥50岁的成年人。AIP计算为log₁₀（甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇）。采用具有稳健标准误的多变量线性回归评估标准化自然对数转换的p-tau217，并进行了额外的剂量-反应分析、不同神经生物标志物的比较以及敏感性分析。
**结果**：在2,676名参与者中，AIP每增加1个标准差（SD），ln(p-tau217)增加0.074个SD（95% CI，0.034–0.115；p < 0.001），经反转换后相当于校正后几何均值DBS来源p-tau217浓度升高5.2%（95% CI，2.3–8.1%）。AIP最高四分位数与最低四分位数相比，p-tau217水平更高（β，0.162；95% CI，0.052–0.272；p = 0.004），尽管各四分位数之间的估计值并非严格单调。经错误发现率（FDR）校正后，p-tau217和总tau的关联具有统计学支持，而GFAP或NfL的关联未获支持。结果在敏感性分析中稳健。
**结论**：在这项横断面分析中，反映动脉粥样硬化性血脂异常的较高AIP与老年人DBS来源p-tau217浓度轻度升高相关。该关联的生物学和临床意义有待纵向和多模态研究进一步确定。

**论文解读：动脉粥样硬化性血脂异常与老年人DBS来源p-tau217的关联——基于SHARE DBS数据的横断面研究**

**1. 研究背景与问题**

脂质调节异常是动脉粥样硬化性心血管风险的主要驱动因素。除血管后果外，晚年促动脉粥样硬化的代谢环境可能还与认知衰退和痴呆风险相关。脂质和葡萄糖代谢紊乱常与高血压、肥胖和慢性低度炎症共存，这些过程与血管损伤及阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和相关痴呆有关，可能的机制涉及脑小血管疾病、血脑屏障破坏和神经炎症。然而，传统单一脂质指标（如总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯）与认知或痴呆结局的关联在既往研究中结果不一致，方向和强度各异。因此，需要能够更全面捕获动脉粥样硬化性血脂异常表型的指标。血浆动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma, AIP），定义为log₁₀（甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇），可反映甘油三酯升高和高密度脂蛋白胆固醇降低的联合脂质模式，并与脂蛋白颗粒大小和胆固醇酯化相关。既往观察性研究已将较高AIP与较差认知表现和痴呆风险增加联系起来，但这些研究主要依赖临床诊断或认知测试评分，而非AD相关分子生物标志物。p-tau217作为AD相关淀粉样蛋白和tau病理的血液生物标志物，与淀粉样蛋白PET、tau PET和脑脊液生物标志物密切相关。截至目前，尚无基于人群的研究直接检验AIP与干血斑（dried blood spot, DBS）来源p-tau217的关联。欧洲健康、老龄化和退休调查（Survey of Health, Ageing and Retirement in Europe, SHARE）第6波包含DBS生物标志物测量，为研究提供了合适的数据来源。

**2. 研究设计与技术方法**

研究人员使用SHARE第6波DBS生物标志物子研究中来自德国、瑞典和丹麦的50岁及以上成人数据，进行了一项横断面分析。最终分析样本包括2,676名参与者。DBS样本于2015年采集，在?23°C下储存，2025年在丹麦哥本哈根Statens Serum Institut进行分析。使用MSD S-PLEX平台测量p-tau217、总tau、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）和神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）。主要暴露为AIP，按log₁₀(TG/HDL-C)计算。主要结局为p-tau217，并评估总tau、GFAP和NfL作为次要结局。研究人员采用具有异方差稳健标准误（HC3）的多变量线性回归，通过预设的嵌套模型逐步调整协变量（模型1至模型5），并使用AIP四分位数和限制性立方样条评估剂量-反应关系。此外，研究人员比较了AIP与常规脂质指标（TG、HDL-C、非HDL-C、TC/HDL-C和Friedewald估算LDL-C）的关联强度，在共同样本中对所有脂质指标与四种神经生物标志物进行交叉比较，并应用Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。敏感性分析包括排除使用降脂药物者、排除主要心脏代谢疾病患者、剔除自报痴呆者、缩尾处理、额外调整抑郁评分、按国家分层分析，以及两阶段逆概率加权（inverse-probability weighting, IPW）评估选择偏倚。

**3. 主要研究结果**

**3.1 研究人群与基线特征**

在24,218条SHARE第6波DBS生物标志物记录中，23,996人年龄≥50岁。其中来自德国、瑞典和丹麦的8,109人属于p-tau217子研究覆盖人群，2,908人有p-tau217测量值。排除TG或HDL-C缺失/无效/非正值者48人、TG≥500 mg/dL者40人、模型5协变量不完整者144人后，最终分析样本为2,676人。按AIP四分位数分层，较高AIP组女性比例较低、教育年限较短、BMI较高，糖尿病、高血压、高胆固醇、卒中、慢性肾病和降脂药物使用比例更高。

**3.2 AIP与DBS来源p-tau217呈正相关**

在依次调整的模型中，较高AIP与较高ln转换的p-tau217持续相关。在完全调整模型（模型5）中，AIP每增加1个标准差（对应0.192 AIP单位），ln(p-tau217)升高0.074个标准差（95% CI，0.034–0.115；p < 0.001），反转换后相当于校正后几何均值DBS来源p-tau217浓度升高5.2%（95% CI，2.3–8.1%）。AIP四分位数分析显示，最高四分位数（Q4）与最低四分位数（Q1）相比p-tau217水平更高（β，0.162；95% CI，0.052–0.272；p = 0.004），但中间四分位数的估计值并非严格单调。限制性立方样条分析显示总体关联显著（p overall < 0.001），曲线在较低AIP值处相对平坦或略有下降，在较高值处明显上升；偏离线性检验不显著（p = 0.144）。

**3.3 AIP与多种神经生物标志物的关联比较**

在共同脂质指标比较样本（n = 2,582）中，AIP与较高p-tau217相关（β，0.075；95% CI，0.036–0.115；p < 0.001），且AIP模型的AIC和BIC值最低。较高TG、非HDL-C、TC/HDL-C以及较低HDL-C也与较高p-tau217相关，而Friedewald估算的LDL-C与p-tau217无关联（β，0.001；95% CI，?0.041–0.043；p = 0.969）。在交叉生物标志物分析（n = 2,580）中，经FDR校正后，AIP与p-tau217（β，0.076；FDR q = 0.001）和总tau（β，0.091；FDR q < 0.001）均呈正相关，但与GFAP和NfL的关联未获统计学支持。HDL-C与p-tau217呈负相关但与总tau呈正相关，TC/HDL-C与p-tau217相关但与总tau无关，提示不同脂质指标与不同神经生物标志物的关联模式并非一致。

**3.4 敏感性分析**

主要模型关联在各项敏感性分析中保持稳健：排除降脂药物使用者后β为0.071（p = 0.003），排除主要心脏代谢疾病者后β为0.075（p = 0.001），剔除自报痴呆者后β为0.074（p < 0.001），缩尾处理后β为0.075（p < 0.001），额外调整EURO-D后β为0.076（p < 0.001）。国家分层分析在丹麦（β，0.068；p = 0.0295）和德国（β，0.098；p = 0.0125）达到统计学显著，瑞典估计值方向一致但精度较低（β，0.075；p = 0.0788）。排除自报高胆固醇后结果几乎不变（β，0.075；p < 0.001）。两阶段IPW改善协变量平衡（最大绝对SMD从0.258降至0.011），加权后估计值基本不变（β，0.075；p < 0.001）。

**4. 讨论与结论**

**讨论总结**：既往关于血脂与认知和痴呆关系的证据混杂。本研究中Friedewald估算LDL-C与p-tau217无明确关联，而AIP、TG、HDL-C和TC/HDL-C显示更一致的关联模式，提示在老年人群中单一LDL-C水平可能不足以捕获与脑衰老相关的脂质代谢异常。AIP反映甘油三酯升高和高密度脂蛋白胆固醇降低的联合表型，可能更接近胰岛素抵抗、残余动脉粥样硬化风险和富含甘油三酯脂蛋白负荷。AIP与p-tau217和总tau均关联，但与GFAP和NfL无显著关联，表明观察到的关联并非对所有神经生物标志物的泛化效应。潜在机制涉及血管损伤、血脑屏障功能障碍、胰岛素抵抗和炎症等过程。研究优势包括基于三国SHARE亚样本、考虑DBS技术因素、开展剂量-反应和多种脂质指标比较、进行多项敏感性分析。局限性包括横断面设计无法确定时间顺序、仅三个国家的部分参与者可能限制外推性、单次测量无法反映长期脂质暴露、缺乏淀粉样蛋白PET/tau PET/配对血浆或脑脊液验证、DBS标本长期储存条件影响未知、NfL存在20.0%低于检测下限的删失问题。

**研究结论翻译**：在这项横断面分析中，反映动脉粥样硬化性血脂异常的较高AIP与老年人DBS来源p-tau217浓度轻度升高相关。该关联的生物学和临床意义有待纵向和多模态研究进一步确定。