综述：干细胞的昼夜节律机制：从分子调控到再生医学的临床转化

《Stem Cell Research & Therapy》：Systematic understanding of circadian gene regulation in stem cells

　　

摘要

基于干细胞的再生医学代表着针对难治性疾病的一种变革性治疗策略。然而，其临床转化常因植入不良、功能不成熟以及异质性结果而受阻。尽管生理稳态受昼夜节律调控，但对于供体病理状态和培养环境如何改变干细胞（SCs）的内在时钟机制，系统性的理解仍然有限。本综述阐明了干细胞中时钟基因调控的分子机制，以及疾病和衰老破坏这些功能的通路。干细胞根据其发育阶段采用不同的昼夜节律策略。多能干细胞（PSCs）主动维持一种"无时间状态"，以优先保障快速细胞分裂和超日周期振荡（例如毛刺和分裂增强子7 [HES7]）。这种抑制通过多层次过程介导：microRNA（miRNA）介导的CLOCK转录后抑制、通过核输入蛋白α2（KPNA2）将PERIOD（PER）蛋白隔离至细胞质，以及由多梳抑制复合物2（PRC2）对脑和肌肉ARNT样蛋白1（BMAL1）的表观遗传沉默。相比之下，成人干细胞（ASCs），如间充质干细胞（MSCs），拥有功能性的分子时钟。这些时钟作为"时间守门人"，协调细胞周期、基因组稳定性和谱系分化。此外，干细胞龛整合来自视交叉上核（SCN）的全身信号，提供局部调控线索。临床上，在病理状态下观察到显著的"功能解耦"现象。在2型糖尿病（T2DM）患者来源的干细胞中，核心时钟振荡仍然存在，但无法驱动下游效应因子如线粒体代谢。衰老进一步触发昼夜节律重编程，并损害BMAL1在维持基因组完整性方面的非典型"兼职"功能——即通过抑制长散在核元件-1（LINE1）逆转录转座子来防止鸟苷酸-5'-二磷酸腺苷合成酶（cGAS-STING）介导的炎症性衰老。这些发现表明，仅基于表面标记物的传统质量评估是不够的。评估昼夜节律机制与功能输出之间的耦联应成为干细胞治疗的关键指标。通过将时钟机制重新定义为"可控变量"——通过时间治疗或移植前同步化——本综述为下一代再生医学提供了一个框架。