非小细胞肺癌放射抗性中ATR信号通路与免疫抑制微环境的作用机制及联合治疗策略

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：CXCL9-driven immune rewiring and tumor-intrinsic ATR signaling inhibition restore radiotherapy response in lung cancer

　　

摘要

背景

非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的85%，晚期预后不良。放射治疗（RT）是NSCLC治疗的核心手段，但局部和区域复发仍然常见。越来越多的证据表明，除肿瘤内在适应性外，肿瘤微环境（TME）和免疫背景对放疗反应具有关键影响。然而，大多数放射抗性模型依赖人类细胞系，不适用于免疫健全系统，限制了对免疫-肿瘤相互作用的深入理解。

方法

我们生成了小鼠肺腺癌细胞系的放射抗性（RR）等基因变体，并利用转录组学、3D共培养系统和同系小鼠模型研究放疗抗性机制。

结果

RR克隆表现出对DNA损伤的稳定适应性改变，包括克隆形成存活率增强、免疫原性细胞死亡减少，以及DNA损伤应答通路的组成性激活，尤其是ATR信号通路。NSCLC患者中高水平ATR与免疫抑制显著相关。转录组学分析揭示了DNA修复功能的改变以及I型干扰素和固有免疫通路的下调。体内实验中，RR肿瘤呈现免疫抑制性TME，调节性T细胞、M2型巨噬细胞和髓源抑制细胞增加，同时细胞毒性T细胞募集减少。在3D共培养体系中，免疫抑制性细胞保护癌细胞免受放疗诱导的细胞毒性作用。值得注意的是，RR肿瘤在免疫缺陷小鼠中恢复了对放疗的敏感性，凸显了免疫抑制在放射抗性中的作用。在治疗方面，使用TLR3-TLR7/8激动剂（poly(I:C)+R848）激活固有免疫，恢复了抗肿瘤反应并提高了放疗疗效，部分通过CXCL9/10介导的免疫细胞募集实现。使用塞拉塞替尼（ceralasertib）抑制ATR进一步提高了RR肿瘤对放疗的敏感性。

结论

本研究结果表明，癌细胞内在ATR信号通路和免疫抑制是放射抗性的关键驱动因素，支持联合治疗策略以防止放疗后NSCLC的局部和区域复发。