综述：基于患者来源类器官的癌症治疗耐药动态概念图谱：整合遗传背景、细胞可塑性与微环境的框架

《Molecular Cancer》：Patient-derived organoids for modeling therapy tolerance, persistence, and resistance in cancer

　　

摘要

治疗耐药仍是实现癌症持久控制的主要障碍。在细胞毒化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗和细胞治疗中，治疗失败可能表现为原发性无应答、残留病灶、停药后可逆性复发或稳定的获得性耐药。目前尚无单一生物学模型能够完全解释临床肿瘤学中观察到的复杂治疗失败谱。克隆演化、药物耐受持留状态、癌症干细胞可塑性、细胞周期异质性以及肿瘤微环境介导的保护机制各自解释了耐药的重要方面，但它们通常被作为独立机制进行讨论。患者来源类器官（PDOs）为在临床相关背景下研究这些过程提供了可行的平台。它们保留了原始肿瘤的关键遗传学、组织学和功能性特征，同时能够实现纵向药物暴露、克隆追踪、单细胞分析、扰动实验以及特定微环境成分的重组。在本综述中，我们提出了一种基于PDO的动态概念图谱，以理解治疗耐受、持留和耐药性。该框架的价值不在于取代现有的耐药模型，而在于沿药物敏感性、增殖活性和时间可逆性等可实验测量的维度，整合四个决定因素——遗传背景、细胞状态可塑性、细胞周期状态和微环境背景。在适当的情况下，我们区分了化疗与靶向治疗、免疫治疗和细胞治疗产生的证据，从而使共同原则和治疗特异性机制得以分别解读。总体而言，共培养系统、器官芯片平台、空间转录组学、多重成像、基于病理学的解读以及标准化功能检测有助于界定耐药生态位，并支持将PDO研究结果转化为临床决策。这一观点将PDO定位为不仅用于药物筛选的工具，更是用于绘制治疗耐药动态架构的活体系统。

图解摘要

治疗耐药仍是实现癌症持久控制的主要障碍。在细胞毒化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗和细胞治疗中，治疗失败可能表现为原发性无应答、残留病灶、停药后可逆性复发或稳定的获得性耐药。目前尚无单一生物学模型能够完全解释临床肿瘤学中观察到的复杂治疗失败谱。克隆演化、药物耐受持留状态、癌症干细胞可塑性、细胞周期异质性以及肿瘤微环境介导的保护机制各自解释了耐药的重要方面，但它们通常被作为独立机制进行讨论。患者来源类器官（PDOs）为在临床相关背景下研究这些过程提供了可行的平台。它们保留了原始肿瘤的关键遗传学、组织学和功能性特征，同时能够实现纵向药物暴露、克隆追踪、单细胞分析、扰动实验以及特定微环境成分的重组。在本综述中，我们提出了一种基于PDO的动态概念图谱，以理解治疗耐受、持留和耐药性。该框架的价值不在于取代现有的耐药模型，而在于沿药物敏感性、增殖活性和时间可逆性等可实验测量的维度，整合四个决定因素——遗传背景、细胞状态可塑性、细胞周期状态和微环境背景。在适当的情况下，我们区分了化疗与靶向治疗、免疫治疗和细胞治疗产生的证据，从而使共同原则和治疗特异性机制得以分别解读。总体而言，共培养系统、器官芯片平台、空间转录组学、多重成像、基于病理学的解读以及标准化功能检测有助于界定耐药生态位，并支持将PDO研究结果转化为临床决策。这一观点将PDO定位为不仅用于药物筛选的工具，更是用于绘制治疗耐药动态架构的活体系统。

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