血浆GFAP与p-tau217的交互作用调节阿尔茨海默病认知下降及临床恶化风险：一项基于六队列3,505例个体的多标志物研究

《Molecular Neurodegeneration》：Astrocyte reactivity identifies p-tau217-positive individuals at elevated risk of cognitive decline across the Alzheimer’s disease continuum

　　

摘要

背景

血浆磷酸化tau蛋白（threonine 217位点，p-tau217）是阿尔茨海默病（AD）病理和进展的可靠标志物。然而，p-tau217阳性个体表现出显著的临床异质性，提示存在修饰性生物学过程的影响。本研究旨在探讨血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是否调节p-tau217与临床进展之间的关联。

方法

我们分析了来自六个独立队列的3,505名个体，涵盖衰老和AD的整个谱系。所有参与者均有基线Aβ PET、血浆GFAP、血浆p-tau217和CDR-SB数据。根据GFAP和p-tau217的阳性状态，将参与者分为四个生物标志物组。采用线性回归和协方差分析（ANCOVA）检验横断面认知严重程度的关联。采用线性混合效应模型对五年纵向认知轨迹进行建模。方差分解用于分析个体水平年度CDR-SB变化率中归因于生物标志物的方差。采用Kaplan–Meier生存分析和Cox比例风险回归评估临床恶化时间（CDR-SB增加≥0.5分）。

结果

研究结果显示，升高的血浆GFAP显著调节p-tau217与横断面认知严重程度及纵向临床下降之间的关联。与仅p-tau217阳性的个体相比，GFAP和p-tau217同时升高的个体表现出更差的基线认知表现、更快的年度CDR-SB进展速度（快62%；p?=?0.008），以及认知恶化的风险增加（HR 1.28；95% CI 1.01–1.61）。GFAP与p-tau217之间的交互作用解释了纵向认知下降中生物标志物相关方差的大部分（68.6%），远超p-tau217（25.3%）和GFAP（1.1%）的独立贡献。

结论

这些发现支持星形胶质细胞反应性与p-tau217升高个体中更大的认知障碍和更快的临床下降相关，为p-tau217阳性人群提供了额外的预后分层。因此，联合使用血浆GFAP和p-tau217可能在识别进展风险较高的个体方面具有价值，对风险分层和临床试验富集具有潜在意义。

背景

血浆磷酸化tau蛋白（threonine 217位点，p-tau217）是阿尔茨海默病（AD）病理和进展的可靠标志物。然而，p-tau217阳性个体表现出显著的临床异质性，提示存在修饰性生物学过程的影响。本研究旨在探讨血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是否调节p-tau217与临床进展之间的关联。

方法

我们分析了来自六个独立队列的3,505名个体，覆盖衰老和AD的整个谱系。所有参与者均有基线Aβ PET、血浆GFAP、血浆p-tau217和CDR-SB数据。根据GFAP和p-tau217的阳性状态，将参与者分为四个生物标志物组。采用线性回归和协方差分析（ANCOVA）检验横断面认知严重程度的关联。采用线性混合效应模型对五年纵向认知轨迹进行建模。方差分解用于分析个体水平年度CDR-SB变化率中归因于生物标志物的方差。采用Kaplan–Meier生存分析和Cox比例风险回归评估临床恶化时间（CDR-SB增加≥0.5分）。

结果

研究结果显示，升高的血浆GFAP显著调节p-tau217与横断面认知严重程度及纵向临床下降之间的关联。与仅p-tau217阳性的个体相比，GFAP和p-tau217同时升高的个体表现出更差的基线认知表现、更快的年度CDR-SB进展速度（快62%；p?=?0.008），以及认知恶化的风险增加（HR 1.28；95% CI 1.01–1.61）。GFAP与p-tau217之间的交互作用解释了纵向认知下降中生物标志物相关方差的大部分（68.6%），远超p-tau217（25.3%）和GFAP（1.1%）的独立贡献。

结论

这些发现支持星形胶质细胞反应性与p-tau217升高个体中更大的认知障碍和更快的临床下降相关，为p-tau217阳性人群提供了额外的预后分层。因此，联合使用血浆GFAP和p-tau217可能在识别进展风险较高的个体方面具有价值，对风险分层和临床试验富集具有潜在意义。