儿科镰状细胞病相关烟雾综合征（pSCD|MMS）的全球负担及其对神经外科劳动力配置的启示：一项系统综述

《Child's Nervous System》：Global burden of moyamoya syndrome in pediatric sickle cell disease and implications for the neurosurgical workforce: a systematic review

　　

目的：本研究旨在实现双重目标：1）量化pSCD|MMS的全球负担；2）估算需要接受专科评估以考虑手术血运重建的儿童数量。
方法：按照PRISMA指南进行系统综述。提取的临床数据包括pSCD患者数量、pSCD-MMS患者数量以及接受手术血运重建的患者数量。利用加权比例和2021年健康指标与评估研究所（IHME）的pSCD全球估计数据，研究人员估算了每个WHO区域的pSCD|MMS负担以及接受手术血运重建的pSCD|MMS患者数量。
结果：在识别出的6,845项研究中，纳入14项。其中9项（64%）来自美洲区域（AMR），2项（14%）来自东地中海区域（EMR），1项（7%）来自欧洲区域（EUR），1项（7%）来自非洲区域（AFR），1项（7%）为AMR与EUR的多中心研究。在1至21岁的2,045例pSCD患者中，1.5%被诊断为pSCD|MMS。在279例pSCD|MMS患者中，49.8%接受了手术血运重建。全球pSCD|MMS预计病例数为36,587例，相当于18,219例可能受益于手术血运重建。在WHO各区域中，非洲区域拥有最大数量的预计pSCD|MMS病例（32,189例），其中16,030例为手术考虑候选者。鉴于现有研究的数量有限且地理分布不均，这些预测应谨慎解读。
结论：绝大多数pSCD和pSCD|MMS负担集中在非洲，而该地区与SCD相关的基础设施往往有限。需要加强诊断准确性和筛查能力建设，结合pSCD的最大化药物治疗，以及强大的神经外科基础设施，以改善纵向SCD护理、减轻神经系统并发症并提升功能结局。由于这些估计源自有限的已发表文献，应视为探索性结果。

**引言**

脑血管事件（包括缺血性和出血性卒中）在20岁前的儿科镰状细胞病（pSCD）患者中发生率约为11%。卒中可源于小血管病变、大血管病变以及脑自动调节功能受损。烟雾综合征（MMS）是镰状细胞病（SCD）中的一种大血管病变并发症，其特征为床突上颈内动脉及其主要分支进行性闭塞，并在脑底部形成侧支血管。伴有MMS的pSCD患者（pSCD|MMS）与不伴MMS的pSCD患者相比，复发性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）的风险增加两倍，且神经心理学结局相对更差。美国两项里程碑式试验——镰状细胞贫血卒中预防试验（STOP）和经颅多普勒联合输血转换为羟基脲试验（TWiTCH）——表明，对于经颅多普勒（TCD）流速异常（>200 cm/秒）的pSCD患者，慢性输血及随后转换为羟基脲治疗可有效进行一级卒中预防；值得注意的是，在TWiTCH试验中，伴有明显脑血管病变（如pSCD|MMS）的儿童被排除在羟基脲转换之外，继续接受终身输血治疗。尼日利亚的一项观察性研究和一项III期临床试验显示，羟基脲对pSCD的一级卒中预防有益，但未专门针对pSCD|MMS患儿。pSCD|MMS的药物治疗效果仍然有限，尽管接受了适当的药物治疗，仍有约60%–90%的患者经历卒中。虽然缺乏大型多中心研究，但较小规模的手术病例系列提示，脑血运重建联合保守治疗可能有效预防pSCD|MMS的卒中复发。为支持和论证改善pSCD|MMS患者获得治疗机会和结局的全球能力建设努力，本研究旨在量化pSCD|MMS的全球负担，并估算需要接受外科血运重建专科评估的儿童人数。

**方法**

**数据库检索**：按照系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南，采用“镰状细胞病”、“烟雾综合征”和“手术血运重建”的MeSH词进行了系统综述和荟萃分析。于2023年12月进行了全面文献检索，检索数据库包括PubMed（美国国家医学图书馆）、护理与联合健康文献累积索引（CINAHL）、Embase（爱思唯尔）、Web of Science、Cochrane CENTRAL对照试验注册库和系统综述数据库，以及WHO全球医学索引。检索未限制语言、发表年份或研究设计。

**文章筛选**：通过Rayyan Systems Inc.的自动重复检测功能去除重复文献，随后人工解决重复项。标题和摘要筛选以及全文筛选由S.P和A.H.T进行。在筛选的两个阶段，每篇文章至少由两名作者审阅以确保全面性，冲突由J.H.C和M.C.D解决。纳入标准包括：1）报告SCD儿科人群（年龄≤21岁）的文章；2）报告患有MMS的SCD儿科患者的文章；3）报告pSCD|MMS患者接受血运重建手术的文章。排除标准包括：1）仅涉及成人SCD|MMS患者的文章；2）报告烟雾病或非SCD病因所致MMS儿科患者的文章；3）仅报告预先选择队列（例如仅pSCD|MMS队列或仅接受手术干预的病例）的文章；4）致编辑的信、文献综述、荟萃分析、会议摘要或叙述性报告。没有文章因语言原因被排除。

**数据提取**：筛选后确定的最终文章由三名审阅者（J.H.C、A.H.T和S.P）进行相关数据审阅。提取了作者、发表年份、研究设计和发表国家的文献计量学数据。根据WHO指定区域报告每篇文章来源国的世界卫生组织（WHO）区域和世界银行收入组别：美洲区域（AMR）、欧洲区域（EUR）、非洲区域（AFR）、西太平洋区域（WPR）、东南亚区域（SEAR）和东地中海区域（EMR）；以及世界银行收入分类：低收入国家（LICs）、中低收入和中高收入国家（lower and upper MICs）和高收入国家（HICs）。提取的临床数据包括：pSCD患者数、pSCD|MMS患者数以及接受手术血运重建的患者数。从健康指标与评估研究所（IHME）2021年全球疾病负担估计中获取了各WHO区域的0–14岁pSCD患者负担数据。采用GRADE框架和ROBINS-I工具评估纳入研究的质量和偏倚风险。研究方案已在PROSPERO数据库注册（注册号：CRD420261328516）。

**数据报告与定量分析**：利用所识别研究中报告的描述性数据，估计以下加权比例：1）pSCD|MMS的比例；2）pSCD|MMS患者接受手术血运重建的比例。具体而言，每项研究的权重（sw）=研究样本量（ss）/所有纳入研究样本量之和（S）；每项研究的pSCD|MMS比例=该研究pSCD|MMS数/该研究pSCD总数；pSCD|MMS的加权平均比例（WP）=所有纳入研究的（pSCD|MMS比例×sw）之和。同样，对于手术数据，每项研究报告的pSCD|MMS接受手术干预的比例=该研究接受手术血运重建的pSCD|MMS数/该研究pSCD|MMS总数；WP=所有纳入研究的（比例×sw）之和。利用2021年IHME各WHO区域pSCD负担估计值以及上述加权比例，按以下公式估算各WHO区域的pSCD|MMS负担及需要外科评估的病例数：WHO区域pSCD|MMS=WHO区域pSCD负担×WP（pSCD|MMS）；WHO区域需要手术评估的pSCD|MMS=WHO区域pSCD|MMS×WP（pSCD|MMS需手术评估）。

**结果**

文献检索共获得6,845项研究，其中2,677项重复被去除。经过标题和摘要筛选，498篇文章进入全文审阅。全文审阅后纳入14篇独特文章。按WHO区域，9项（64%）研究来自AMR，2项（14%）来自EMR，1项（7%）来自EUR，1项（7%）来自AFR，1项（7%）为AMR和EUR的多中心研究。除1项来自中低收入区域的研究外，其余所有研究均来自高收入国家。纳入研究大多数为回顾性队列研究（64%，n=9），其他研究类型包括横断面研究（2项）、前瞻性队列研究（1项）、回顾性病例系列（1项）和病例对照研究（1项）。使用GRADE框架评估，14%的研究质量极低，50%的研究质量低，36%的研究质量中等。基于ROBINS-I工具，86%的文章评估为中度偏倚风险，14%为严重偏倚风险。5篇来自AFR、EUR、EMR和AMR 4个国家的文章报告了pSCD-MMS数据。在2,045例年龄1–21岁、血红蛋白SS和SC基因型的pSCD患者中，30例经MR血管造影（MRA）诊断为MMS，加权比例为1.5%。所有30例诊断为MMS的患者均为血红蛋白SS基因型。10篇来自EMR、EUR和AMR 4个国家的文章报告了手术血运重建数据。在279例年龄1–21岁的pSCD|MMS患者中，139例（49.8%）接受了手术血运重建。基于2021年IHME关于pSCD负担的报告，全球共有2,439,140例pSCD病例，其中AFR负担最高（2,145,964例），其次是EMR（220,406例），SEAR负担最低（65例）。利用上述pSCD|MMS加权比例和需要手术血运重建评估的比例，全球pSCD|MMS预计病例数为36,587例，其中18,219例需要手术血运重建评估。在WHO各区域中，AFR国家预计pSCD|MMS病例数最多，为32,189例，其中16,030例需要外科评估。

**讨论**

本研究首次定义了pSCD|MMS的全球负担以及全球可能受益于手术血运重建的患者比例。基于现有已发表文献，估计所有pSCD病例中约1.5%被诊断为MMS，其中近半数可能受益于手术血运重建。根据这些估计推算全球负担，全球预计有超过36,000例pSCD|MMS病例，其中一半应接受手术评估。大多数pSCD|MMS发生在AFR，该地区在儿科和成人人群中承担着最大的SCD负担。不同地区的pSCD分布存在差异，在疟疾流行地区（包括撒哈拉以南非洲、地中海、中东和印度）患病率预期较高。然而，随着全球移民增加，pSCD患病率在各地区正在变化，美洲和欧洲报告的疾病负担不断增加。由于诊断工具有限和缺乏监测，全球许多地区（包括AFR）的pSCD|MMS真实患病率仍被低估。因此，这些估计更接近已诊断的MMS而非真实生物学患病率。本研究的pSCD|MMS合并估计值低于既往一项评估pSCD队列脑影像异常的单中心研究报告（1.5% vs. 55%）。若干HIC和LMIC研究报告在诊断为卒中的pSCD患者中pSCD|MMS患病率更高（43%–96%）。这可能表明即使在已建立国家筛查方案的资源丰富国家，TCD筛查在卒中风险分层中的实施仍不充分。TCD筛查和药物治疗在预防和/或降低pSCD神经系统并发症中的重要性应被充分强调，且在考虑专门针对血运重建的手术能力建设之前应已充分建立。非洲一项拥有该地区最大pSCD|MMS队列的研究显示，学龄前和学龄儿童中包括首次卒中发作在内的神经系统并发症更为常见。美国国家心肺血液研究所（NHLBI）目前的循证建议是在2岁时开始TCD筛查和医疗干预，以帮助早期识别和干预有神经系统并发症风险的pSCD儿童。尼日利亚卒中预防（SPIN）可行性试验的初步结果表明，使用中等固定剂量羟基脲治疗（约20 mg/kg/天）可安全、可行且有效降低升高的TCD流速，表明卒中风险较低。作为尼日利亚一级卒中预防能力建设的一部分，由于缺乏具备TCD操作所需专业知识的医疗保健提供者，实施了一项任务转移的TCD培训计划。该倡议培训护士和非专科医疗官员进行TCD筛查，为在撒哈拉以南非洲和其他资源有限环境中建立预防和/或减轻pSCD神经系统并发症负担的能力提供了可行选择。虽然医疗干预显著降低了pSCD的卒中风险，但在pSCD|MMS患者中可能无法同样有效预防卒中。既往研究表明，尽管进行了最佳慢性输血和羟基脲治疗，许多重度pSCD|MMS患者仍经历缺血性并发症。基于合并结果，在能够获得最佳药物治疗的环境中，近50%的pSCD|MMS患者需要手术血运重建。Aldana等人的一项比较研究表明，与仅接受药物治疗的患者相比，手术血运重建与pSCD|MMS卒中几率降低3.7倍相关。目前尚无确定手术血运重建指征的标准临床指南。然而，最近的德尔菲专家小组建议，当存在至少50%的动脉狭窄，且狭窄分布与缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）相符，并伴有烟雾状侧支血管时，应考虑手术。手术血运重建在pSCD|MMS中预防卒中复发和优化功能结局的成功需要熟练的神经血管团队、谨慎的患者选择以及细致的麻醉和重症监护。这在资源有限的环境中构成治疗挑战，尤其是在AFR，该地区病例负担不成比例地高，而脑血运重建手术的基础设施却薄弱且不足。尽管存在这一挑战，现有证据支持这样一种观点，即获得血运重建手术是pSCD|MMS卒中预防的一个关键——即使是理想化的——组成部分。虽然本报告提供了疾病负担的估计，但正式的人力规划需要关于现有人员、基础设施、转诊系统、手术能力和培训资源的额外区域特定信息，这些都值得独立调查和评估。除院内MMS检查和治疗外，社区意识和早期识别的重要性也值得强调。事实上，如果患者、家庭和一线医疗保健提供者缺乏对神经系统并发症的认识，先进的筛查途径或血运重建服务的扩展将被严重利用不足。社区医疗保健提供者通常处于有利地位，可以用当地语言提供文化上适当的健康教育，并以尊重当地信仰和传统的方式与家庭互动。因此，加强社区教育是减少诊断延迟和改善获得专科护理机会的合理早期步骤。本研究存在若干可能影响估计准确性的局限性。由于来自资源有限环境（尤其是pSCD流行的AFR和EMR区域）的出版物和原始数据匮乏，估计主要来自小规模HIC研究。虽然超出了本稿件的范围，但纳入非传统来源（如区域登记处和卫生部数据集）的进一步研究可能会提高全球SCD|MMS估计的准确性。数据有限也使得难以估计pSCD|MMS和手术负担的区域差异。用于估计需要手术的pSCD|MMS比例的手术系列可能存在转诊偏倚，导致该比例被高估。需要更大规模的研究，包括多机构和跨国研究，以估计pSCD|MMS的真实患病率及相关神经系统并发症和长期结局。本综述有意没有深入探讨各种血运重建方式（包括直接吻合和多种形式的间接血运重建），尽管作者认为在现有能力（例如手术显微镜、术中神经监测）指导下采用分层血运重建方法可能具有价值。尽管存在这些局限性，本研究揭示了pSCD|MMS的全球负担，以促进旨在改善该患者群体获得治疗机会的倡导努力。

**结论**

一小部分但相当比例的镰状细胞病患者发生烟雾综合征，其中近半数可能受益于血运重建手术。绝大多数镰状细胞病相关烟雾综合征负担集中在非洲，而该地区SCD相关基础设施往往有限。需要改善纵向SCD护理，包括诊断准确性和筛查、最佳药物治疗，以及加强神经外科能力，以减轻神经系统并发症并改善功能结局。