《Discover Neuroscience》：Testosterone replacement therapy in Parkinson’s disease a narrative review of current evidence
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睾酮是一种主要由男性性腺产生的类固醇激素。它执行多种关键生理功能，例如维持性健康和促进肌肉质量与骨密度的发展。此外，睾酮在调节包括心血管系统、代谢过程、肝功能、免疫系统和中枢神经系统（CNS）在内的多种身体系统中发挥重要作用。在衰老过程中，睾酮的自然产生会逐渐
睾酮是一种主要由男性性腺产生的类固醇激素。它执行多种关键生理功能，例如维持性健康和促进肌肉质量与骨密度的发展。此外，睾酮在调节包括心血管系统、代谢过程、肝功能、免疫系统和中枢神经系统（CNS）在内的多种身体系统中发挥重要作用。在衰老过程中，睾酮的自然产生会逐渐下降，从而导致多种生理变化。在中枢神经系统（CNS）中，低睾酮水平与黑质（substantia nigra）脆弱性增加及发生帕金森病（PD）的风险增高相关。另外，一些证据表明，基于神经系统状况和激素给药的起始时间，睾酮治疗可能产生不良影响。本叙述性综述审视了来自临床前和临床研究、关于睾酮治疗在帕金森模型和帕金森病患者中作用的当前证据，强调了潜在获益、依赖治疗起始时间背景的风险，以及目前阻碍临床治疗方案推荐的限制因素。
**1 Introduction（引言）**
睾酮是一种由胆固醇合成的脂源性类固醇性激素。男性体内主要由睾丸间质细胞（Leydig cells）产生；女性则经由肾上腺皮质束状带和卵泡膜细胞合成雄烯二酮及脱氢表雄酮（DHEA）转化而来，但产量仅为男性的约1/20至1/30。睾酮合成主要受下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH）负反馈调节，GnRH作用于腺垂体，促进卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）分泌，LH刺激间质细胞合成睾酮。睾酮为脂溶性分子，可自由穿过细胞膜，与胞质或核内雄激素受体（AR）结合形成激素-受体复合物，进而作用于DNA上的激素反应元件（HREs），启动特定基因转录并生成信使RNA（mRNA），最终在数小时至数天内合成新蛋白质，这些基因组机制介导了睾酮的长期细胞调节功能。非基因组机制则通过膜相关受体如G蛋白偶联受体（GPCRs）和酪氨酸激酶相关受体，触发PKA/PKC、PI3K/AKT及MAPK等胞内信号级联，产生快速细胞反应。在中枢神经系统（CNS）中，睾酮促进轴突髓鞘化并支持多种认知功能。睾酮可提升血液和脑组织中脑源性神经营养因子（BDNF）水平，增强神经发生，并影响成年期性别特异性形态和行为模式。雄激素受体在包括多巴胺能神经元在内的神经系统中广泛表达，提示睾酮可能调节黑质纹状体通路的多巴胺能信号。睾酮能上调酪氨酸羟化酶（TH）、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）、单胺氧化酶A和B（MAO-A、MAO-B）、囊泡单胺转运体2（VMAT2）、多巴胺转运体（DAT）及多巴胺受体D1、D2、D5的基因表达，并增加纹状体多巴胺浓度。在帕金森病中，由于多巴胺能变性是关键特征，睾酮被视为潜在治疗药物，但其效果报道不一：部分研究显示神经毒性，另有研究提示神经保护特性，近期研究认为其作用取决于治疗启动的病理生理背景。
**1.1 Methodology（方法学）**
本叙述性综述旨在总结并批判性讨论睾酮替代治疗（TRT）在帕金森病中治疗潜力的现有证据。检索了PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science等主要科学平台，使用“Parkinson’s disease”、“testosterone”、“androgen”、“testosterone replacement therapy”等术语组合。纳入英文发表的原创文章、临床研究、实验研究和相关综述，基于与主题的相关性进行选择。作为叙述性综述，未进行正式研究质量或偏倚风险评估，因此所呈现结果应视为对现有文献的批判性综合而非系统性评价。
**1.2 The relationship between testosterone and Parkinson’s disease（睾酮与帕金森病的关系）**
帕金森病是全球第二大神经退行性疾病，以中脑特定区域（尤其是黑质致密部（SNpc）和腹侧被盖区（VTA））多巴胺能神经元退化为主要特征，导致背侧纹状体多巴胺可用性降低及基底神经节环路紊乱，引发运动迟缓等核心运动症状。病理标志是含有α-突触核蛋白（α-syn）的路易小体聚集，与氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症相关。非运动症状常先于运动表现出现，包括睡眠障碍、自主神经功能障碍、焦虑、抑郁、认知损害和情感淡漠等。患者还常见体质量改变、肌少症和循环睾酮浓度降低。随着年龄增长，内源性睾酮自40岁左右逐渐下降，TRT可改善性腺功能减退相关症状并增加肌量减少脂肪，对合并肌少症的PD患者有益。睾酮缺乏被认为是神经退行性疾病的促发因素，但年龄相关睾酮下降本身不应被解释为TRT适应证或睾酮缺乏导致帕金森病。在SNpc中，衰老伴随神经炎症、氧化应激和胶质细胞功能障碍增强；自噬和溶酶体功能受损导致异常蛋白清除障碍，加重神经退变。帕金森病存在明显性别差异，男性患病率更高且疾病进展更快，这被认为与性激素尤其是睾酮相关。患者血浆睾酮水平显著低于年龄匹配健康对照，但目前尚不能确定低睾酮是疾病严重程度生物标志物、疾病后果还是促进疾病进展的因素。睾酮缺乏还与氧化应激升高相关，氧化损伤又可损伤间质细胞功能，形成恶性循环。睾酮在PD中兼具神经保护与神经毒性双重作用，这种双重性突出了激素对疾病进程的复杂影响。其精确作用机制尚不清楚，部分原因是其与多种内分泌因子相互作用、调节多种神经化学通路以及可转化为其他生物活性类固醇。动物实验显示，在阿尔茨海默病模型中睾酮可逆转海马树突棘丢失，提示雄激素信号直接影响神经元结构可塑性。雄激素受体广泛分布于SNpc，外源性睾酮的部分获益可能源于局部芳香化。人类数据显示两性二态性与雌二醇和睾酮血浓度直接相关，提示男性循环睾酮需在中枢转化为雌二醇才能发挥神经保护作用。
**1.3 What kind of evidence do we have from preclinical and clinical studies?（来自临床前和临床研究的证据）**
年龄相关帕金森综合征伴随线粒体功能障碍和氧化应激增加。临床前研究发现，12周丙酸睾酮（1 mg/kg/天）治疗可增强老年大鼠线粒体功能，表现为线粒体膜电位和复合物V活性提高、ATP生成改善，并上调线粒体生物合成标志物过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）、核呼吸因子1（NRF-1）和线粒体转录因子A（TFAM）。睾酮还增加内源性抗氧化酶活性，包括谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、过氧化氢酶（CAT）、铜/锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）和锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD），降低丙二醛（MDA）水平，并保护黑质和海马神经元群体。另一研究显示，丙酸睾酮治疗可增加核因子E2相关因子2（NRF-2）和PGC-1α表达，增强线粒体密度和功能效率，减少活性氧（ROS）产生，并升高TH、DAT及纹状体多巴胺水平。在利血平诱导的PD模型中，慢性丙酸睾酮（1 mg/kg/天）治疗减轻SNpc中TH阳性神经元丢失并保留背侧纹状体TH免疫反应性，改善运动表现。去势小鼠出现PD样分子和行为表型，包括SNpc中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、离子化钙结合适配器分子1（Iba-1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等神经炎症和胶质激活标志物表达显著增加，病理性α-突触核蛋白积累，多巴胺能细胞丢失及纹状体去神经支配；而去势后立即给予双氢睾酮（15 mg/天，连续30天）可保留纹状体多巴胺水平并防止显著运动障碍出现。然而，睾酮也可加重特定病理过程。在体外培养的多巴胺能神经元中，过氧化氢诱导的氧化应激条件下，睾酮给药加剧炎症，表现为NF-κB和环氧合酶-2（COX-2）表达增加，细胞活力显著降低。老年大鼠预先给予利血平后，睾酮放大脂质过氧化，降低Nrf2、血红素加氧酶-1（HO-1）和NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）的mRNA表达，降低黑质纹状体通路中TH、DAT和多巴胺水平，导致显著运动损害。而在未预先损伤的老年动物中，睾酮发挥神经保护作用，减轻年龄相关神经退变和氧化应激。这些临床前发现表明睾酮在治疗启动时的神经生物学背景下具有双重作用。
**1.4 Key clinical study（关键临床研究）**
关于TRT在PD患者中可行性的随机临床试验数量有限。首项研究（10名男性受试者）采用每日透皮睾酮凝胶给药，获得相对稳定的血浆睾酮水平，报告运动和非运动症状均有改善。后续研究（30名男性，其中15人接受TRT）采用每两周一次睾酮庚酸酯肌肉注射，治疗组与对照组在运动和非运动结局上均无显著差异。鉴于庚酸睾酮半衰期约4.5天，该给药方案可能导致血浆睾酮浓度大幅波动。未来临床研究应优先采用能尽量减少这种波动的给药策略，如使用短半衰期酯（如丙酸睾酮，半衰期约2天）或能更好维持稳定血清水平的睾酮凝胶。此外，一项为期一个月每日局部睾酮凝胶的研究报告PD患者嗜睡减轻、精力增加、生活满意度提高和工作表现改善，但同一团队后续开展的8周研究（每两周200 mg庚酸睾酮肌注）未发现运动或非运动症状显著改善。一项涉及923名参与者的病例对照研究显示，接受TRT的老年男性发生PD的风险显著降低，提示睾酮可能对帕金森病具有保护作用。然而，各研究治疗结局不一致，仍需进一步研究以阐明睾酮神经保护潜力的机制并确定最佳治疗参数。另一个挑战在于多数患者在运动症状出现后才被确诊，此时神经退变已充分建立；而前驱期的非运动症状如嗅觉丧失、自主神经功能障碍、认知和情感障碍往往缺乏特异性，易与其他年龄相关疾病混淆。
**1.5 Key preclinical studies（关键临床前研究）**
临床前研究结果趋于一致，即睾酮通过调节线粒体功能、氧化应激和神经炎症影响多巴胺能信号。然而，动物与人类数据间差异可能反映治疗时机、剂量和给药神经生物学背景的不同。在已建立神经元损伤的模型中，睾酮显示出神经毒性作用，这些研究常使用高剂量急性神经毒剂（如利血平、6-羟基多巴胺（6-OHDA）、MPTP）诱导强烈氧化应激，并不能准确模拟PD的进行性特征。相比之下，反复低剂量利血平给药建立的渐进性和持续性氧化应激模型更接近PD的慢性神经退变过程。在该模型中，低剂量睾酮（1 mg/kg）保留黑质、VTA和纹状体中TH阳性神经元并显著改善运动障碍，而较高剂量（5 mg/kg）效果有限，提示神经保护作用可能依赖剂量。急性利血平老年大鼠模型显示相反结果，即更高程度的多巴胺能退化、Nrf2表达降低、氧化应激增强和运动表现恶化，提示在强烈急性氧化应激环境中，睾酮可能加剧神经毒性。一项使用Nrf2敲除老年小鼠的研究发现，睾酮改善线粒体功能、增加PGC-1α表达、保留TH并改善DAT，但这些效应在Nrf2缺失时几乎消失，表明Nrf2通路可能是睾酮诱导神经保护的核心机制。在非帕金森模型的衰老小鼠中，睾酮可增加抗氧化活性、减少ROS、改善线粒体呼吸和抗氧化能力。去势减少睾酮产生会削弱黑质纹状体系统，而TRT逆转这一效应并促进神经元保存。这些研究总体提示，睾酮主要在慢性、进行性神经退变或年龄相关性雄激素下降条件下发挥神经保护作用，而神经毒性效应主要出现在急性氧化应激和严重预先存在的神经元损伤的实验环境中；神经生物学背景而非睾酮本身可能是治疗结局的主要决定因素。
**1.6 Implications for clinical translationality（临床转化意义）**
迄今为止，尚无针对帕金森病患者或动物模型的研究能为TRT暴露和有效临床反应提供一致关系。在渐进性模型中1 mg/kg剂量优于5 mg/kg的观察结果，以及急性高应激条件下的不良发现，为后续更精确的TRT应用提供了假说基础。但缺乏剂量-反应研究仍是临床转化的主要障碍，因为实验剂量不能直接外推至PD患者。现有文献中缺乏专门针对PD患者TRT禁忌证的研究，因此治疗应避免用于确诊或疑似前列腺癌或乳腺癌、血细胞比容升高、阻塞性睡眠呼吸暂停、严重下尿路症状、心力衰竭、近期心肌梗死或卒中及血栓形成倾向的患者。这些禁忌证主要来自性腺功能减退的文献证据，而非帕金森病特异性临床试验，因此需要个体化临床评估和仔细监测。
**1.7 Safety considerations of testosterone replacement therapy（睾酮替代治疗的安全性考虑）**
尽管TRT已在老年男性和性腺功能减退患者中得到广泛研究，但其在帕金森病患者中的安全性特征仍知之甚少。大多数可用安全性证据来自非PD人群。TRT潜在不良反应包括红细胞增多、液体潴留、高血压、痤疮、男性乳房发育、不育及阻塞性睡眠呼吸暂停加重。心血管安全性问题历来限制其在老年人群中的临床应用，但近期大规模研究表明，在适当监测下，TRT并不显著增加性腺功能减退男性的主要不良心血管事件。然而，对于合并多种疾病的老年患者仍应保持谨慎。PD患者因疾病相关的自主神经功能障碍、衰弱、肌少症和多药联用而存在额外担忧。虽然TRT可能改善肌量、肌力、疲劳和整体生活质量，但其在这一人群中的长期安全性仍然未知。未来临床试验应包含心血管、内分泌、代谢和神经系统参数在内的综合安全性结局。
**1.8 Limitations（局限性）**
解释睾酮与帕金森病现有证据时应考虑多项局限性。临床证据极为不确定，目前仅有少数临床研究调查了TRT在PD患者中的应用，这些研究样本量小、随访期短、治疗方案异质性高。大多数可用证据来自实验研究，这些研究提供了分子机制框架，但无法重现PD周围的高度复杂性，因此临床前研究中的阳性结果不应被直接视为临床疗效的证据。睾酮的作用可能受年龄、激素状态、疾病分期、氧化应激负担及其与其他性类固醇相互作用的强烈影响，这些因素在实验和临床研究中均未得到充分探索。作为叙述性综述，不能排除潜在的选择偏倚，也未进行正式研究质量或偏倚风险评估，因此文中所涉及问题目前无法直接转化应用，但揭示了一个在PD主题内具有重要意义的话题。
**1.9 Challenges in translating preclinical findings to clinical application（临床前发现向临床应用转化的挑战）**
该领域的主要挑战之一是将实验模型中观察到的令人鼓舞的效果转化为PD患者的有效治疗。动物研究反复证明睾酮通过抗氧化通路、神经营养因子产生、线粒体保存和神经炎症调节发挥强大的神经保护作用。然而，多项因素限制直接外推至人类。实验模型仅部分重现PD的复杂病理生理：基于急性毒素的模型如MPTP和6-OHDA产生快速多巴胺能退化，与患者中渐进性、多因素神经退变过程存在本质差异；利血平可模拟部分前驱特征，但与其他动物模型一样存在局限性。实验研究通常在相对同质的动物群体中进行，而PD患者就年龄、疾病分期、合并症、遗传背景、激素状态和药物应用表现出相当大的异质性。鉴于PD患者发生肌少症的风险增加，TRT可能通过保留瘦肌量和肌力提供显著获益，尤其对于有明显黑质变性和晚期运动障碍的患者。未来研究可定义明确性腺功能减退人群，并通过晨间睾酮重复测量及PD相关症状加以确认；按疾病分期进行分层可能有助于更好地调整剂量和给药方案；多巴胺通路脑区域探索性影像分析可寻找氧化应激或雄激素信号生物标志物；试验还应比较稳定暴露方案，纵向测量血清睾酮，并记录运动和非运动结局、身体成分、心血管、睡眠和前列腺健康指标。
**2 Conclusion（结论）**
当前证据支持睾酮信号传导与帕金森病相关通路之间存在生物学上合理的相互作用，但尚不能确立TRT作为疾病修饰疗法。临床文献规模过小且异质性高，无法确定治疗窗口期，也尚无系统剂量探索研究支持帕金森病特异性给药建议。未来研究方向应侧重于采用标准化给药方案的纵向临床试验和生物标志物指导的患者筛选，以阐明睾酮在PD中的治疗窗口和安全性。最终，睾酮在PD中的治疗假说具有生物学合理性，但目前尚不能推荐用于临床治疗。
