《Frontiers in Reproductive Health》：MTHFR (rs1801133) and SERPINE1/PAI-1 (?675 4G/5G) gene polymorphisms and their association with spontaneous abortion and missed pregnancy in an ethnic Uzbek population: a case–control study
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自然流产和稽留（未发育）妊娠是常见的早期生殖丢失，其发病机制涉及叶酸代谢紊乱和遗传性血栓形成倾向。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和纤溶酶原激活物抑制剂-1基因（SERPINE1/PAI-1）的变异可能增加该风险，但来自中亚人群的数据很少。研究人员在一项针对
自然流产和稽留（未发育）妊娠是常见的早期生殖丢失，其发病机制涉及叶酸代谢紊乱和遗传性血栓形成倾向。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和纤溶酶原激活物抑制剂-1基因（SERPINE1/PAI-1）的变异可能增加该风险，但来自中亚人群的数据很少。研究人员在一项针对乌兹别克族女性的病例对照研究中，评估了MTHFR rs1801133（c.665C>T; p.Ala222Val，经典命名为C677T）和SERPINE1/PAI-1 ?675 4G/5G启动子插入/缺失多态性（rs1799889）与早期妊娠丢失的关联。对81名有自然流产史（n=40）或稽留妊娠史（n=41）的女性和83名生理进展正常妊娠的女性进行了基因分型。在对照组中，两个位点均符合哈迪-温伯格平衡（Hardy–Weinberg equilibrium）。MTHFR Val等位基因（40.1% vs. 20.5%）和Val/Val基因型（22.2% vs. 3.6%）在病例组中显著更常见，突变纯合子使几率增加约7倍（OR 7.6，95% CI 2.5–23.3；p<0.01），而Ala/Ala基因型与较低的丢失几率相关（OR 0.4）。类似地，PAI-1 4G等位基因（46.9% vs. 30.1%）和4G/4G基因型（25.9% vs. 6.0%）在病例组中更为常见（4G/4G：OR 5.5，95% CI 2.1–14.2；p<0.01）。在自然流产女性中关联最强。探索性ROC分析显示中等、高特异性的区分能力，突变纯合基因型最强（MTHFR Val/Val AUC 0.69；PAI-1 4G/4G AUC最高0.73）。在乌兹别克族女性中，MTHFR Val/Val和PAI-1 4G/4G基因型与自然流产和稽留妊娠相关；鉴于病例对照设计，这些关联需在更大规模研究中加以证实。
《MTHFR rs1801133与SERPINE1/PAI-1 ?675 4G/5G基因多态性与乌兹别克族早期妊娠丢失关联的病例对照研究》解读
自然流产和稽留（非发育）妊娠是常见的早期生殖丢失，其发生涉及叶酸代谢紊乱和遗传性血栓形成倾向。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢的关键酶，其常见错义变异rs1801133（c.665C>T; p.Ala222Val，经典命名为C677T）可导致酶活性显著降低，引起高同型半胱氨酸血症，继而造成内皮功能障碍和促血栓状态，与胎盘功能不全和妊娠丢失相关。纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）由SERPINE1基因编码，是纤溶的主要生理抑制剂；其启动子?675 4G/5G插入/缺失多态性（rs1799889）中，4G/4G基因型个体循环PAI-1水平最高，纤溶能力下降，易发生子宫胎盘微血栓，增加流产风险。尽管已有多项meta分析支持这些变异与复发性流产的关联，但不同人群间结果存在明显异质性，且等位基因频率差异显著。中亚地区尤其是乌兹别克族人群的分子遗传数据十分有限，并且少有研究同时评估两个通路变异在自然流产与稽留妊娠这两个临床亚型中的作用及其判别性能。为此，研究人员在乌兹别克斯坦安集延国立医学院及其附属机构开展了这项病例对照研究，这是首批在种族同质的乌兹别克族人群中同时表征这两个位点的研究之一。
研究人员连续招募了164名自报为乌兹别克族的孕妇，其中病例组81例，包括自然流产亚组（Group I）40例和稽留妊娠亚组（Group II）41例；对照组83例为妊娠生理进展正常且无流产史者。采集外周血提取基因组DNA，采用实时聚合酶链反应（PCR）和商品化等位基因特异性试剂盒对MTHFR rs1801133和SERPINE1/PAI-1 ?675 4G/5G进行基因分型。通过χ2检验或Fisher精确检验比较等位基因和基因型频率，计算优势比（OR）和95%置信区间（CI），并进行受试者工作特征（ROC）分析评估判别能力。对照组哈迪-温伯格平衡（HWE）检验用于验证样本代表性。
研究人群与哈迪-温伯格平衡：在对照组中，MTHFR和PAI-1位点均符合HWE（MTHFR χ
2=0.11，p=0.71；PAI-1 χ
2=1.74，p=0.18），表明样本具有代表性和基因分型可靠性。病例组在MTHFR位点偏离HWE（χ<
