《Frontiers in Aging Neuroscience》：Reconsideration of the DTI-ALPS index as a glymphatic surrogate: disease-specific findings in small vessel disease due to cerebral amyloid angiopathy or arteriolosclerosis
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目的：探讨扩散张量成像沿血管周围空间分析（DTI-ALPS）指数在脑淀粉样血管病（CAA）和动脉硬化性小血管病（aCSVD）中的疾病特异性表现。方法：研究人员回顾性纳入了接受5.0T MRI检查的可能CAA或aCSVD患者。评估了疾病特异性DTI-ALPS指数
目的：探讨扩散张量成像沿血管周围空间分析（DTI-ALPS）指数在脑淀粉样血管病（CAA）和动脉硬化性小血管病（aCSVD）中的疾病特异性表现。方法：研究人员回顾性纳入了接受5.0T MRI检查的可能CAA或aCSVD患者。评估了疾病特异性DTI-ALPS指数特征及其与临床、影像标志物和认知的相关性。根据结局分布应用回归模型。采用Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）程序控制多重比较。结果：共纳入134名参与者（56名可能CAA，78名动脉硬化性小血管病，平均年龄64.9±10.0岁，64.9%为男性）。aCSVD组的DTI-ALPS指数显著低于CAA组（p < 0.001）。在调整年龄和性别并进行FDR校正后，无临床因素与DTI-ALPS指数保持显著相关。在aCSVD中，DTI-ALPS与认知表现显著相关，而在CAA中这些相关性未达到统计学显著性。在两个组中，DTI-ALPS均与白质高信号体积、骨架化各向异性分数（skeletonized FA）、骨架化平均扩散率（skeletonized MD）和骨架化平均扩散率峰宽（PSMD）显著相关（所有FDR校正后p < 0.05）。与血管周围间隙（PVS）负荷及已建立的CAA影像标志物的相关性未达到统计学显著性。结论：DTI-ALPS指数在不同血管病变中呈异质性，但与白质微结构损伤持续相关。这些亚型特异性发现质疑了DTI-ALPS指数的相关性，并提醒不要将DTI-ALPS指数用作通用的类淋巴替代标志物。
论文解读
类淋巴系统（glymphatic system, GS）被提出为全脑范围的血管周围转运通路，介导脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）流入、组织间液（interstitial fluid, ISF）交换及代谢废物清除。已有证据提示，类淋巴功能障碍与阿尔茨海默病、帕金森病、脱髓鞘疾病及脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）相关。然而，人类体内类淋巴功能的可靠评估仍具挑战。对比增强MRI等直接评估方法具有侵入性和复杂性，难以常规开展。PVS增大被视为类淋巴清除受损的间接标志，但其定量评估受限于常规MRI对小结构的可视性。近年来提出的扩散张量成像沿血管周围空间分析（DTI-ALPS）指数，作为非侵入性类淋巴功能替代指标被广泛应用，但其生物学有效性尚不完全明确。已有方法学研究提示，DTI-ALPS指数可能受白质纤维几何和轴突组织结构的显著影响，而非直接反映类淋巴转运。脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）和动脉硬化性小血管病（arteriolosclerosis CSVD, aCSVD）是CSVD的两种主要亚型，病理特征和血管受累空间模式截然不同。CAA以皮质和软脑膜血管淀粉样蛋白-β沉积为特征，而aCSVD主要影响深部穿支小动脉。因此，比较DTI-ALPS指数在这两种血管病中的表现，有助于阐明其究竟是反映类淋巴功能还是白质微结构损伤。
研究人员回顾性纳入了北京协和医院CSVD队列中2022年9月至2025年11月接受5.0T MRI的134例患者，包括56例可能CAA和78例aCSVD。通过自动计算DTI-ALPS指数，并结合定量PVS分析，系统评估了DTI-ALPS指数与临床、影像及认知指标在两种血管病中的相关性。结果显示，aCSVD组的DTI-ALPS指数显著低于CAA组，而CAA组定量PVS负荷反而更高；DTI-ALPS指数与白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）及白质微结构损伤指标在各组中均显著相关，但与PVS负荷及CAA影像标志物无显著关联。在aCSVD中DTI-ALPS指数与认知表现显著相关，而CAA中未达到显著性。这些发现提示，DTI-ALPS指数可能更反映白质组织完整性而非全局类淋巴功能，其作为通用类淋巴替代标志物应谨慎解读。
关键技术方法方面，研究人员采用的样本来自北京协和医院CSVD队列，诊断依据为Boston v1.5标准（CAA）及深部出血/深部或混合微出血模式（aCSVD）。影像采集使用5.0T MRI（uMR Jupiter，上海联影），包含DTI双壳层方案（b=1000和2000 s/mm
2）。DTI-ALPS计算采用基于FSL的自动化流程，通过JHU模板将小球形ROI映射至双侧放射冠和上纵束区域，计算左右半球指数。PVS分割基于nnU-Net深度学习框架，在T2WI上实现白质PVS的自动分割，并区分近皮质和深部白质区域。统计方法包括一般线性回归、beta回归及Spearman相关分析，并通过Benjamini–Hochberg FDR进行多重比较校正。
研究结果部分：
3.1 人口学、临床和影像特征：研究共纳入134例参与者，平均年龄64.9±10.0岁，64.9%为男性。与CAA组相比，aCSVD组患者年龄较小、高血压比例更高，且表现出更严重的基底节PVS、WMH、腔隙和总CSVD评分；CAA组则具有更高的脑叶ICH和皮层表面铁沉积（cortical superficial siderosis, cSS）比例。两组认知评分无显著差异。
3.2 DTI-ALPS指数和定量PVS的疾病特异性差异：通过组间比较发现，aCSVD组的DTI-ALPS指数显著低于CAA组（1.12±0.13 vs 1.23±0.13，p<0.001）。然而，所有定量PVS指标，包括近皮质PVS（juxtacortical PVS, JPVS）计数和体积、深部白质PVS（deep white matter PVS, DWM-PVS）计数和体积以及总白质PVS计数和体积，在CAA组均显著高于aCSVD组。这一结果提示DTI-ALPS指数与PVS负荷在疾病间呈现分离模式。
3.3 DTI-ALPS指数与临床因素的疾病特异性关联：采用一般线性回归模型，分别以各临床因素为自变量，调整年龄和性别后，发现女性与aCSVD组中较低的DTI-ALPS指数相关（β=0.10，p=0.001），但CAA组中该关联不显著。其他血管危险因素（如高血压、糖尿病、高脂血症等）在FDR校正后均无显著相关性。
3.4 DTI-ALPS指数与影像因素的疾病特异性关联：在总量人群及CAA和aCSVD亚组中，DTI-ALPS指数与WMH体积、骨架化FA、骨架化MD和PSMD均保持显著相关（FDR校正后p<0.05）。但DTI-ALPS指数与已建立的CAA影像标志物（包括脑叶ICH、严格脑叶CMBs和cSS）的关联未达到统计学显著性。
3.5 DTI-ALPS指数与PVS的关系：Spearman相关分析显示，DTI-ALPS指数与所有PVS指标（包括BG-PVS分级、JPVS计数/体积、DWM-PVS计数/体积和总白质PVS计数/体积）在总体及亚组中均无显著相关。这表明PVS和DTI-ALPS指数可能反映独立的病理过程。
3.6 DTI-ALPS指数与认知的关联：在114例具有认知数据的参与者中，总体样本中较高的DTI-ALPS指数与更好的MMSE（β=1.74，p=0.003）和MoCA（β=12.73，p<0.001）表现显著相关。按疾病亚型分层后，该关联仅在aCSVD组中显著（MMSE：β=2.00，p=0.006；MoCA：β=17.57，p<0.001），CAA组中未达到显著性。
讨论部分总结了DTI-ALPS指数的疾病特异性机制：aCSVD中较低的DTI-ALPS指数可能与其深部白质损伤更重有关，而CAA主要累及皮质和软脑膜血管，DTI-ALPS的ROI位于深部白质，因此对CAA类淋巴功能障碍的敏感性有限。DTI-ALPS指数与白质损伤指标的稳定关联，以及其与PVS负荷缺乏相关性，支持该指数更多反映白质组织完整性而非真正的类淋巴清除功能。同时，CAA中DTI-ALPS与影像标志物和认知的关联均不显著，进一步质疑其在CAA中的应用价值。研究人员强调，解读DTI-ALPS指数时应考虑疾病类型和结构性影响因素。
研究结论翻译如下：本研究系统描述了DTI-ALPS指数在两种具有不同血管损伤空间模式和机制的CSVD表型中的变化。结果表明，DTI-ALPS指数在不同血管病变间存在显著差异，但在不同疾病组中均与白质微结构损伤持续显著相关。然而，与已建立的CAA影像标志物的相关性未达到统计学显著性，DTI-ALPS在CAA中的疾病特异性解读仍不确定。此外，在两组中DTI-ALPS指数与PVS负荷的相关性均未达到统计学显著性。这些发现强调了在DTI-ALPS指数的临床应用中考虑疾病背景和结构决定因素的重要性，并可能完善对DTI-ALPS指数的解读。研究结果进一步强调，应谨慎将DTI-ALPS指数作为类淋巴功能的替代标志
