《Toxicology Reports》：Encephalopathy following subcutaneous administration of Brixadi? extended-release buprenorphine
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长效注射用丁丙诺啡（buprenorphine）是治疗阿片类药物使用障碍（opioid use disorder）的一种选择。美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration）已批准两种品牌用于每月注射，即Subloc
长效注射用丁丙诺啡（buprenorphine）是治疗阿片类药物使用障碍（opioid use disorder）的一种选择。美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration）已批准两种品牌用于每月注射，即Sublocade?（Indivior，美国弗吉尼亚州北切斯特菲尔德）和Brixadi?（Braeburn，美国宾夕法尼亚州普利茅斯会议）。研究人员报告了一例在给予Brixadi?后发生脑病（encephalopathy）的病例。已获得患者的知情同意。一名62岁患者，有当前甲基苯丙胺（methamphetamine）滥用史和既往芬太尼（fentanyl）滥用史，并因腰椎神经根病导致慢性疼痛，因精神状态改变三天到急诊科就诊。患者三天前在一家门诊成瘾医学诊所接受了皮下注射Brixadi? 128 mg月制剂，据称同时用于治疗推测的偶发阿片类药物依赖（因既往三次就诊中连续尿芬太尼检测阳性，最近一次为三个月前，考虑系受污染甲基苯丙胺所致）及慢性腰痛。就诊当日的尿芬太尼检测为阴性。患者在注射后两小时开始出现持续性意识改变和嗜睡。在急诊科初次评估时，生命体征无异常，体格检查突出表现为嗜睡和轻度定向障碍。血液检测和神经影像学检查无异常。尿液药物检测为苯丙胺阳性，而巴比妥类、可卡因代谢物、阿片类、美沙酮、芬太尼、羟考酮、苯环利定和四氢大麻酚代谢物均为阴性。入院后18小时测得的血清游离丁丙诺啡浓度为2.4 ng/mL。患者收入院后次日清晨出现呼吸缓慢（bradypnea）、瞳孔缩小和脑病加重。由于怀疑丁丙诺啡引起的脑病，试用纳洛酮（naloxone）和纳美芬（nalmefene）后获暂时性改善。次日，患者精神状态恢复正常并出院。在四个月随访时，未观察到残留效应。本病例提示，在长效丁丙诺啡注射后出现病因不明的脑病时，尤其在其他主要潜在病因已被排除后，应考虑丁丙诺啡毒性。
## 论文解读：长效注射丁丙诺啡相关脑病——病例报告与临床启示
### 一、研究背景与目的
丁丙诺啡是一种部分μ阿片受体激动剂，广泛用于阿片类药物使用障碍（opioid use disorder, OUD）的治疗。长效注射用丁丙诺啡（long-acting injectable buprenorphine）相较于舌下含服或口服制剂，被认为可提高OUD患者的长期治疗依从性。在美国，已有两种品牌获批用于每月皮下注射，即Sublocade?（Indivior，美国弗吉尼亚州北切斯特菲尔德）和Brixadi?（Braeburn，美国宾夕法尼亚州普利茅斯会议），后者另有周制剂。尽管丁丙诺啡也可用于慢性疼痛管理，但上述长效制剂在美国并未获批此适应症。目前关于长效注射丁丙诺啡引起毒性反应的文献十分有限，其临床表现为典型的阿片类中毒综合征还是非典型表现，尚缺乏充分证据。因此，报告一例在门诊接受Brixadi?月制剂皮下注射后发生脑病的病例，旨在提高临床医生对长效丁丙诺啡潜在不良反应的认识，并强调在病因不明的意识改变患者中考虑丁丙诺啡毒性的必要性。
### 二、研究设计与方法
本研究为个案报告。患者为62岁女性，有当前甲基苯丙胺滥用史和既往芬太尼滥用史，因腰椎神经根病导致慢性疼痛。研究者在门诊成瘾医学诊所观察到患者近期三次就诊时尿液芬太尼检测均呈阳性（最近一次为三个月前），推测可能是受污染甲基苯丙胺造成的无意芬太尼暴露。尽管患者否认当前阿片类药物使用，但鉴于其既往阿片类药物使用和过量史以及慢性背痛主诉，诊所医生给予舌下含服丁丙诺啡-纳洛酮4–1 mg，观察两小时无异常后，皮下注射了128 mg Brixadi?月制剂。随后患者于注射后约两小时出现行为异常，表现为行走缓慢、言语不清，持续三天后至急诊科就诊。急诊评估包括生命体征、体格检查、实验室检查（全血细胞计数、综合代谢指标、促甲状腺激素、血氨、静脉血气）、毒物筛查、头部CT，并尝试腰椎穿刺（未成功）。入院后18小时采集血清游离丁丙诺啡浓度。住院期间，因患者次日出现呼吸缓慢、瞳孔缩小和脑病加重，医疗毒理学团队建议试用纳洛酮和纳美芬。出院后20天行脑部MRI，四个月后随访评估残余效应。
### 三、主要研究结果
**病例表现与初步评估**：患者到急诊时嗜睡但可被刺激唤醒，仅对姓名和地点有定向力，瞳孔中等大小、等大且对光反射存在，生命体征大致平稳。实验室检查和头部CT均未发现可解释脑病的异常。尿液药物筛查示苯丙胺阳性（经液相色谱-串联质谱法确认为甲基苯丙胺），其余阿片类、镇静催眠药等均为阴性。血清游离丁丙诺啡浓度为2.4 ng/mL，处于厂家预期月制剂稳态浓度（2–3.9 ng/mL）范围内。
**临床病程与干预效果**：急诊科给予0.1 mg和1 mg静脉纳洛酮试验剂量无临床改善。次日清晨，患者出现轻度呼吸缓慢（10次/分）、脑病加重和瞳孔缩小，给予静脉纳洛酮0.5 mg后改善，但效果不持久。医疗毒理学会诊推荐静脉使用纳美芬0.5 mg代替纳洛酮持续输注，因其对阿片受体结合亲和力更强。随后患者精神状态和呼吸频率改善，效果持续约三小时。次日患者精神状态恢复正常并于当天出院。
**随访与转归**：出院后20天脑部MRI未见急性异常。四个月后随访，患者无残留效应。
**病例特征与临床启示**：本病例为文献中第二例长效丁丙诺啡制剂引起毒性的报告。患者中毒机制可能与近期缺乏阿片暴露、阿片耐受性下降有关。其初发表现并不符合典型阿片类中毒综合征，缺乏初始瞳孔缩小和呼吸抑制，但在入院次日清晨出现了典型的阿片类中毒表现，提示长效制剂毒性可能具有延迟性和非典型性。对阿片拮抗剂的阳性反应支持丁丙诺啡毒性是脑病的最可能原因。
### 四、讨论与结论
研究人员认为，丁丙诺啡的部分μ受体激动作用所致的“天花板效应”虽可限制部分阿片毒性临床表现，但无法完全解释患者初始非典型表现和延迟出现的典型中毒症候群。患者精神状态的迅速恢复也难以用长效制剂药物动力学解释。本报告存在一些局限性，包括未完成脑脊液分析、脑MRI或脑电图以排除癫痫、中枢神经系统感染或炎症性疾病等主要混杂因素。然而，症状与注射时间的 temporality 关系以及对阿片拮抗剂的反应，支持丁丙诺啡毒性为最可能的病因。
**研究结论**：本病例报告了一例在长效注射用丁丙诺啡给药后发生的脑病和迟发性阿片类药物毒性。患者表现相较于已确立的阿片类药物过量表现并不典型，但所幸其症状对阿片拮抗剂有反应并自行缓解。对于在长效丁丙诺啡注射背景下出现不明原因意识改变的患者，临床医生应将丁丙诺啡毒性与其他潜在病因一同纳入鉴别诊断。长效丁丙诺啡的毒性表现可能与其他阿片类药物有所不同，临床上需保持警惕。
