《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Atypical Age-Related Patterns of Neural Signal Complexity in Autism Spectrum Disorder
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背景：孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）越来越被认为是一种涉及大规模神经动力学非典型组织的神经发育性疾病。虽然脑电图（electroencephalography, EEG）研究主要关注频谱功率和连接性，但ASD中神经
背景：孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）越来越被认为是一种涉及大规模神经动力学非典型组织的神经发育性疾病。虽然脑电图（electroencephalography, EEG）研究主要关注频谱功率和连接性，但ASD中神经信号复杂性如何随发育组织仍知之甚少。
方法：研究人员记录了186名3–11岁儿童的静息态EEG，包括ASD儿童和典型发育（typically developing, TD）同伴。参与者进一步被分为学龄前组和学龄组以考察发育差异。研究人员计算了20个时间尺度的多尺度熵（multiscale entropy, MSE）以表征神经信号复杂性，并考察了组间差异、年龄相关模式以及与孤独症症状严重程度的关联。
结果：在全样本中，ASD儿童在所有脑区和时间尺度上均表现出显著高于TD儿童的MSE值。组间差异在学龄前儿童中最显著，而在学龄儿童中则更多局限于较低时间尺度和额顶叶区域。在TD儿童中，MSE在不同尺度上随年龄稳健增加，而ASD中的年龄相关关联则更具变异性和区域特异性。此外，MSE的个体差异与孤独症症状严重程度相关，特别是在额叶和顶叶区域。
结论：这些发现表明，ASD的特征是神经信号复杂性在时间尺度上的非典型发育组织，强调了采用多尺度发育视角理解孤独症神经动力学的重要性。
研究背景、现存问题与研究意义
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一种异质性神经发育性疾病，其核心特征为社会交往缺陷和受限重复行为模式。越来越多的观点认为，ASD并非局灶性脑区功能缺损所致，而是涉及大规模神经系统的非典型发育及其动态组织变化。脑电图（electroencephalography, EEG）作为一种高时间分辨率、无创且适用于发育研究的神经活动检测手段，已被广泛用于探索ASD的神经机制。然而，传统EEG指标如频谱功率和功能连接主要刻画特定频段的振荡幅度或跨脑区的同步化水平，难以充分捕捉神经活动在多时间尺度上的时序组织结构。多尺度熵（multiscale entropy, MSE）作为一种非线性分析方法，通过对粗粒化后的时间序列计算样本熵，能够量化生理信号在多个时间尺度上的结构变异性，反映神经系统中功能整合与功能分离之间的平衡状态。已有研究发现，ASD患者在婴儿期即表现出不同于低风险婴儿的EEG复杂性发展轨迹，且在儿童和成人阶段，额叶、颞叶和顶叶等多个皮层区域均观察到EEG复杂性的改变。然而，现有研究在方向性和区域特异性上存在不一致，主要原因在于被试年龄范围、分析尺度和样本量的差异。目前尚缺乏在统一框架下覆盖较大儿童年龄范围的MSE研究，也较少系统探讨ASD中神经复杂性与年龄的关系及其与核心孤独症症状（如感觉加工、沟通和社会认知）的关联。因此，本研究旨在通过大样本横断面设计，系统考察ASD儿童与典型发育（typically developing, TD）儿童在多个时间尺度和脑区上的EEG复杂性差异、年龄相关模式及其与症状严重程度的关系。
主要关键技术方法
研究人员从北京当地幼儿园和小学招募了186名3–11岁儿童，包括80名ASD儿童（平均年龄5.69±2.13岁）和106名TD儿童（平均年龄5.85±1.97岁），两组在年龄和性别上匹配。ASD诊断依据DSM-V标准，排除雷特综合征、全面发育迟缓及其他神经系统或精神疾病患儿。EEG数据采用128通道HydroCel Geodesic Sensor Net采集，采样率1000 Hz，在线参考为Cz电极，记录约5分钟睁眼静息态数据。离线预处理在MATLAB环境下使用EEGLAB工具包完成，包括降采样至250 Hz、50 Hz陷波滤波、0.5–45 Hz带通滤波、分段为4秒不重叠epoch，并通过自动算法结合人工视觉检查去除眼动、肌电等伪迹。MSE分析中，对每个EEG时间序列进行粗粒化处理，构建尺度因子1–20的粗粒化序列，参数设置为嵌入维度m=2、延迟t=1、相似容限r=0.2倍标准差。将61个电极按国际10–10系统划分为额叶、中央、顶叶、枕叶、左颞叶和右颞叶六个感兴趣区（regions of interest, ROIs）。统计分析采用重复测量方差分析（repeated measure ANOVA），以诊断组别和性别为被试间变量、时间尺度为被试内变量、年龄为协变量，事后检验使用独立样本t检验并结合错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。年龄效应通过一般线性模型（general linear model, GLM）考察，行为关联分析采用Spearman相关。
研究结果
3.1 组间多尺度熵差异
结果显示，儿童MSE随年龄在多个时间尺度上显著增加，主要体现在枕叶和中央区。诊断组别主效应在所有脑区均显著（所有p<0.001），ASD儿童在全脑范围内各时间尺度上的MSE均显著高于TD儿童。诊断组别与时间尺度的交互作用在每个脑区均显著（所有p<0.001），表明组间差异随尺度变化。将样本分为学龄前组（3–6岁）和学龄组（6–11岁）后，学龄前ASD儿童在所有脑区均表现出显著高于同龄TD儿童的MSE，且组别×尺度交互作用显著。而在学龄组中，诊断组别主效应在额叶、顶叶、枕叶和右颞叶显著（p<0.05），但在中央区和左颞叶不显著（p>0.05），且未观察到显著的组别×尺度交互作用，表明学龄阶段组间差异减少且不再依赖时间尺度。独立样本t检验结合FDR校正的结果显示，全样本中ASD儿童在所有脑区的MSE均显著高于TD儿童；学龄前亚组同样呈现全脑范围的显著升高；而学龄亚组的显著差异仅局限于额叶、中央、顶叶和枕叶的低时间尺度。通道水平的t值分布矩阵和地形图进一步证实，学龄ASD儿童的熵值升高主要定位于额叶区域。
3.2 多尺度熵随年龄的变化
在TD组中，MSE在所有时间尺度上均随年龄显著增加，尤其在较大尺度（尺度11–20）上年龄相关性最强。相比之下，ASD组的年龄相关变化更具区域和尺度特异性：主要在枕叶的低时间尺度（尺度1–5）上MSE随年龄显著增加，而在左右颞叶的中等时间尺度（尺度6–15）上MSE随年龄显著下降。
3.3 多尺度熵与行为测量的关联
孤独症症状严重程度采用孤独症行为量表（Autism Behavior Checklist, ABC）和社会反应量表（Social Responsiveness Scale, SRS）的总分及分量表评分进行评估。Spearman相关分析显示，MSE值与症状严重程度的相关性主要出现在额叶和顶叶区域。具体而言，MSE与ABC的感觉、社会互动和语言分量表显著相关，表明这些区域的神经信号复杂性与核心孤独症症状密切相关。此外，SRS相关分析显示，中央区和顶叶的熵值与社会认知呈显著正相关，提示这些区域较高的神经复杂性可能与ASD儿童更好的社会认知功能有关。
讨论与结论
讨论部分指出，本研究发现ASD儿童在全样本中表现出显著升高的MSE，这不太可能反映增强的神经适应性，更可能代表内在神经活动在时间尺度上的非典型组织，与既往关于ASD中神经变异性增高和信号可靠性降低的研究一致。组间差异在学龄前最显著，而在学龄阶段局限到额顶叶区域和低时间尺度，提示早期神经复杂性异常可能较为突出，后期表现为更局灶的功能网络改变，可能反映了发育延迟或代偿性功能重组。MSE与行为症状的系统性关联进一步表明，升高的神经复杂性并非发育非典型的附带现象，而是与感觉加工、沟通、语言和社会认知等核心临床特征密切相关。研究局限性包括横断面设计限制了个体发展轨迹的推断、仅聚焦静息态EEG无法考察任务条件下的复杂性调节、以及MSE作为间接测量手段需结合其他指标以揭示潜在神经生物学机制。研究结论强调，ASD中神经信号复杂性的特征并非单纯的升高，而是在时间尺度上存在非典型的发育组织，采用多尺度发育视角对于理解孤独症的神经动力学具有重要意义。
