儿童创伤性脑损伤后睡眠-觉醒障碍的干预：系统综述与干预措施的元分析

《Brain and Behavior》：Sleep–Wake Disturbances in Pediatric Traumatic Brain Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis of Interventions

　　

背景：睡眠-觉醒障碍（SWD）是儿童创伤性脑损伤（TBI）后常见且持续存在的并发症，对认知、情绪及学业结局产生不利影响。本系统综述与元分析旨在评估行为、药物及新兴干预措施对轻度至重度TBI儿童及青少年SWD的有效性，并考察相关睡眠结局与功能指标。

方法：遵循PRISMA指南，研究人员对PubMed、Web of Science及ScienceDirect数据库中1998年至2025年间发表的研究进行了系统性检索。共19项研究（N = 1113）符合纳入标准，涵盖失眠认知行为疗法（CBT-I）、睡眠卫生、正念、药物治疗（褪黑素、支链氨基酸）、体育活动及以家庭为基础的干预。研究人员采用随机效应模型进行元分析，以计算睡眠、认知及生活质量结局的合并标准化均数差和均值原始分。

结果：CBT-I在减轻持续性脑震荡后症状及改善主观睡眠结局方面显示出疗效，尽管各结局间存在异质性。相比之下，褪黑素对持续性脑震荡后症状或认知结局未产生具有统计学显著性的合并效应，且治疗效果在不同剂量组间存在差异。仅有少数研究考察了正念或教育结局，揭示了关键的研究空白。客观（活动记录仪）与主观（自我报告）测量结果之间的差异强调了采用多方法睡眠评估的必要性。

结论：CBT-I是治疗儿童TBI后睡眠问题最 consistently 有效的干预措施。褪黑素显示出混合且不显著的合并效应，表明其在儿童TBI恢复中的作用需进一步研究。未来研究应聚焦于个性化、多学科治疗模式，整合行为、药物及康复方法，以优化长期神经认知与学业结局。

#### 1 引言

创伤性脑损伤（TBI）是儿童和青少年残疾和死亡的主要原因，表现为外力引起的脑功能突然中断或脑组织损伤。在儿科人群中，临床医生往往优先关注急性、可见的损伤后果，睡眠问题常被低估和忽视。然而，睡眠-觉醒障碍（SWD）是儿童TBI的常见后遗症，反映了损伤对调节睡眠和觉醒的神经系统的干扰。本综述中，SWD涵盖失眠、过度嗜睡、昼夜节律紊乱及其他TBI后睡眠-觉醒障碍。这些紊乱可在损伤后持续数年，通常比无TBI儿童的发育性睡眠问题更严重和持久。睡眠不足与较差的认知功能、情绪失调及生活质量降低密切相关。青春期的发展阶段进一步加剧了脆弱性：该时期睡眠不佳会降低反应速度、损害情绪调节、增加冒险行为并对学业表现产生负面影响。鉴于睡眠紊乱与情绪障碍之间的相互关系，解决SWD对于TBI后的神经心理康复至关重要。尽管睡眠对恢复具有明确重要性，但儿童TBI患者的失眠及相关紊乱通常难以被察觉。治疗策略可分为直接和间接两类：改善睡眠可能促进潜在损伤的恢复，而TBI康复也可能间接有益于睡眠。行为和心理干预被美国睡眠医学会和澳大利亚睡眠协会认可为失眠的主要治疗方法，通常优于药物治疗。照护者的参与是识别SWD的关键，尤其对于难以独自入睡、入睡困难或维持睡眠困难的年幼儿童。

##### 1.1 本研究

已有系统综述强调了儿童TBI中SWD的普遍性和临床特征，但针对有效干预措施的指导甚少。文献的主要局限性在于其狭窄的关注范围，常排除将睡眠作为次要结局的干预研究。因此，针对该人群的全面治疗策略的证据基础仍较为分散。尽管SWD对儿科恢复造成显著负担，干预措施仍未得到充分探索。例如，褪黑素等药物疗法、失眠认知行为疗法（CBT-I）、睡眠卫生、正念和家庭疗法已在青少年中开展研究，但对其在年幼儿童或不同TBI严重程度中的有效性知之甚少。本研究对轻度至重度TBI儿童的多种睡眠干预措施进行系统评价和元分析，考察认知行为、药物、正念、心理教育和家庭干预在睡眠、认知及教育结局中的效果。研究假设包括：睡眠干预能改善睡眠质量并降低SWD严重程度（RQ1）；非药物方法（CBT-I、睡眠卫生）比药物治疗产生更持续的睡眠获益（RQ2）；睡眠改善对认知、情绪调节和学业表现产生积极影响（RQ3）。

#### 2 方法

本系统综述和元分析遵循PRISMA指南和Cochrane手册，研究方案在PROSPERO注册。

##### 2.1 研究选择

纳入标准为：1998年至2025年间发表的英文同行评审出版物；年龄0-17岁且诊断为轻度、中度或重度TBI的受试者；干预措施包括CBT-I、睡眠卫生、正念、药物、体育活动或家庭疗法；对照条件包括典型发育儿童、伴有TBI相关失眠的儿童或青少年、接受常规治疗或安慰剂；结局指标涵盖睡眠质量、总睡眠时间、睡眠效率、认知功能或学业表现。研究设计包括随机对照试验（RCT）、观察性研究、病例研究或研究方案。

##### 2.2 研究评审者

两组独立评审者分别筛选标题和摘要，并独立评估全文资格。分歧通过共识解决。评审者不设盲。对已纳入研究的参考文献列表进行人工审查，并通过Google Scholar追踪引用。2025年1月进行了最终检索更新，未识别出其他符合条件的研究。最常见的排除原因为人群错误（n = 1202）、研究设计错误（n = 1245）、结局错误（n = 1219）或出版物类型错误（n = 586）。评审者间一致性满意（Cohen's k = 0.71），最终纳入19项研究的全文筛选一致性高（Cohen's k = 0.86）。

##### 2.3 元分析方法

采用定量综合（元分析）评估睡眠干预的效果。当研究报告了足够的定量数据（如均值、标准差和样本量）时，对以下领域计算合并效应量：脑震荡后症状学、睡眠质量和效率、认知功能及总体生活质量。连续结局计算标准化均数差（SMD）或均值原始分（MRAW）。采用基于逆方差的随机效应模型以解释预期异质性。所有合并效应报告95%置信区间（CI），使用I²统计量评估异质性，25%、50%和75%分别对应低、中、高异质性。在可行时进行亚组分析以探索异质性来源。

#### 3 结果

PRISMA流程图总结了检索和筛选结果。共筛选3296项研究，27项符合资格，经过质量评估后19项纳入数据提取。

##### 3.1 研究特征与睡眠结局

纳入研究的设计涵盖CBT-I（n = 6）、更广泛认知行为或多学科心理干预（n = 2）、药物治疗（n = 4）、体育活动（n = 3）、心理教育或自我管理（n = 3）及正念（n = 1）。睡眠结局采用客观工具（活动记录仪；n = 6）和主观工具（ISI、睡眠日记；n = 8）进行评估。褪黑素治疗方案在纳入试验中保持一致：在损伤后亚急性期（损伤后平均38天）开始，每晚舌下含服3或10 mg缓释制剂，持续28天。

##### 3.2 其他结局

十项研究评估了TBI相关神经认知症状；五项研究考察了教育、情绪和行为功能及总体生活质量；两项研究调查了体育活动参与；四项研究评估了干预质量。

##### 3.3 干预效果：元分析

提取了以下指标的数据：（a）总体脑震荡后症状学；（b）认知结局；（c）SWD；（d）总体生活质量。3 mg褪黑素组（n = 58）与对照组（n = 55）比较，对总体脑震荡后症状学的合并效应未达统计学显著性（SMD = 0.45，95% CI = ?0.00至0.91，I² = 31.7%）。10 mg褪黑素组（n = 58）与对照组（n = 58）比较，合并效应亦未达统计学显著性（SMD = 0.35，95% CI = ?0.39至1.08，I² = 74.4%）。CBT-I干预后（n = 55），家长和儿童报告的持续性脑震荡后症状（PPCS）的MRAW为9.05（95% CI = 5.41–12.68，I² = 62.3%）。CBT-I后主观睡眠结局（n = 28）的MRAW为7.28（95% CI = 5.40–9.16，I² = 0%）。认知结局方面，3 mg褪黑素组与对照组比较无显著效应（SMD = ?0.31，95% CI = ?0.68至0.06，I² = 0%）；10 mg褪黑素组亦无显著效应（SMD = 0.01，95% CI = ?0.36至0.38，I² = 0%）。干预后生活质量（n = 51）的MRAW为78.44（95% CI = 74.31–82.56，I² = 0%）。

#### 4 讨论

本系统综述和元分析评估了儿童TBI中多种睡眠干预的疗效。CBT-I能有效减轻PPCS并改善主观睡眠结局，尽管部分结局仍存在反应变异性。活动记录仪数据的一致性不如主观报告。药物干预，尤其是褪黑素，显示出混合且不显著的合并效应。TBI严重程度的差异可能导致观察到的异质性，但正式亚组分析因报告不一致而受限。正念干预的现有数据有限但具有初步前景。睡眠干预对生活质量的改善程度差异较大。未发现有研究直接评估睡眠干预对学业功能的影响，这是一个重要的研究空白。

##### 4.1 可能的解释与机制

CBT-I的疗效可能归因于其改善睡眠卫生、认知重构和行为调节的能力。结构性行为干预有助于重新调整睡眠-觉醒周期、增强自我调节并通过纠正功能失调的睡眠信念减轻失眠症状。褪黑素的作用机制更为复杂，涉及昼夜节律调节和睡眠启动，并可能具有神经保护效应。然而，合并分析未显示显著效果，表明剂量本身可能无法充分解释治疗反应，个体因素如褪黑素代谢、损伤严重程度、基线睡眠紊乱和受体敏感性均可能影响治疗反应。一个关键方法是区分客观（活动记录仪）和主观（自我报告）睡眠测量。部分研究显示主观睡眠质量改善，但活动记录仪数据明显不一致。这种客观与主观测量的差异可能归因于睡眠感知偏差和期望偏差。

##### 4.2 临床意义

CBT-I因其在PPCS和睡眠质量方面的疗效，应作为儿童TBI睡眠问题的主要行为干预措施，并尽早纳入康复计划。褪黑素的合并效应不显著，药物干预应审慎使用并根据个体患者特征进行定制。应同时监测主观和客观睡眠结局。正念干预在调节生理唤醒和情绪失调方面具有潜力，可作为辅助治疗。体育活动在睡眠康复中的作用尚需进一步探索，但已有证据表明结构化运动可促进神经可塑性、减轻疲劳和支持情绪调节。鉴于睡眠问题与神经认知功能障碍的共病性，应采取包含神经心理学家、睡眠专家、康复治疗师和儿科医生的多学科综合干预策略。长期随访评估应作为睡眠干预项目的标准组成部分。

#### 5 结论

本系统综述和元分析全面评估了儿童TBI的睡眠干预措施。CBT-I是改善PPCS和睡眠结局最 consistently 有效的干预措施，但个体反应的异质性强调需基于损伤严重程度和既往睡眠问题制定个体化治疗方案。药物干预，尤其是褪黑素，在汇总分析中未显示出统计学显著效果。活动记录仪数据揭示了客观与主观睡眠改善之间的差异，强调多方法评估的必要性。正念疗法和结构化体育活动作为新兴非药物干预手段值得进一步研究。儿童TBI睡眠干预对学业表现影响的研究尚属空白，设计严谨的RCT对优化治疗策略至关重要。未来研究应优先发展整合行为、药物和康复方法的个性化治疗模式，并通过多学科协作应对睡眠问题与更广泛神经认知损伤之间的复杂关系。