甘露糖代谢缺陷驱动肝细胞癌端粒依赖性衰老：机制解析及与衰老清除疗法的协同抗肿瘤策略

《Cell Death & Disease》：Disrupting TERT-USP7 interaction to induces telomere-dependent senescence in hepatocellular carcinoma via mannose metabolism modulation

　　细胞衰老的诱导是针对肝细胞癌（HCC）的一种新兴治疗策略，而HCC对靶向治疗本身表现出有限的响应性。然而，现有的衰老诱导治疗手段主要依赖于非特异性应激因子，其分子机制在很大程度上尚不明确。在此，我们首次发现HCC以甘露糖代谢受损为特征，外源性甘露糖补充或通过增强促进甘露糖代谢可以特异性地诱导HCC细胞发生端粒依赖性衰老。在机制上，甘露糖代谢促进USP7的糖基化，从而破坏TERT与USP7之间的相互作用，并增强TERT的K48连接的泛素化修饰，最终触发端粒依赖性衰老。值得注意的是，衰老的HCC细胞对衰老细胞清除疗法变得更为敏感，进一步将甘露糖与衰老细胞清除剂联合使用，在体外和体内均显著增强了抗肿瘤效果。综上所述，本研究揭示了连接甘露糖代谢与HCC端粒依赖性衰老的代谢脆弱性，为将甘露糖与衰老细胞清除剂联合应用作为一种有前景的HCC治疗策略提供了理论基础。