《Neuroscience Letters》：Prior trauma shapes the effects of psilocybin on stress sensitization in mice
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摘要暴露于创伤性事件会引发防御行为的持久改变，这些改变超出了联想性恐惧记忆的范围，包括对新颖刺激的增强反应（应激敏感性）以及在中性情境下持续存在的防御状态（应激敏化）。尽管裸盖菇素等血清素能迷幻药已被证明可以促进联想范式中的恐惧消退，但它们对创伤引起的非联想性应激适应的作用仍
摘要
暴露于创伤性事件会引发防御行为的持久改变，这些改变超出了联想性恐惧记忆的范围，包括对新颖刺激的增强反应（应激敏感性）以及在中性情境下持续存在的防御状态（应激敏化）。尽管裸盖菇素等血清素能迷幻药已被证明可以促进联想范式中的恐惧消退，但它们对创伤引起的非联想性应激适应的作用仍知之甚少。在此，我们开发了一种小鼠行为范式，能够在同一受试者中分离情境恐惧回忆与应激敏感性和应激敏化。雄性C57BL/6J小鼠暴露于急性足电击应激源后，进行创伤回忆评估，给予裸盖菇素（1 mg/kg）或溶剂，随后评估对新颖听觉刺激和情境的反应。创伤暴露组小鼠表现出强烈的联想性恐惧以及对新颖听觉刺激的冻结反应增加，这与增强的应激敏感性一致。然而，裸盖菇素并未显著改变这种刺激诱发的反应。相反，裸盖菇素对应激敏化产生了双向的、经验依赖性的效应——在非创伤小鼠中降低了基线冻结反应，但在创伤暴露动物中，当在无刺激条件下重新暴露于新颖情境时，增加了冻结反应。综上所述，这些发现表明裸盖菇素并非均匀减弱创伤相关行为，而是以前验经验依赖的方式调节非联想性防御反应。本研究强调了区分恐惧的联想性和非联想性成分的重要性，并提示迷幻药诱导的可塑性在某些条件下可能会放大潜在的创伤相关状态。
引言
暴露于创伤性或高度应激的事件可以产生防御行为的持久改变，这些改变超出了原始经历的范围 [1]、[15]、[33]。除了联想性恐惧反应——即动物在重新暴露于创伤相关线索时表现出防御行为之外——应激还可以诱导非联想性变化，如对新颖刺激的敏感性增高以及将恐惧泛化到否则中性的环境 [14]、[39]、[40]、[50]。这些适应性反应是应激相关精神疾病的核心特征，包括创伤后应激障碍（PTSD），其中个体在初次创伤很久之后常常表现出对先前无害的刺激产生夸张反应 [27]、[31]、[36]、[37]、[48]、[49]。
需要指出的是，"恐惧"一词不仅涵盖对威胁的生理反应，还包括复杂的主观情感体验。虽然典型的"战斗或逃跑"反应是一种为生存而进化的适应性机制，但人类的恐惧主观体验涉及额外的认知和情感成分，这些成分在动物模型中难以直接模拟 [3]、[55]。因此，在本研究的语境中，"恐惧"记忆和表达操作性定义为在啮齿类动物模型中观察到的与创伤相关的防御行为——如冻结反应。
传统的临床前模型主要关注联想性恐惧条件化范式，在这些范式中，在应激源发生的情境中测量防御行为，如冻结反应。这些范式通常包括两种相关但不同的联想性记忆形式——情境性恐惧记忆，即整个环境或背景情境与厌恶事件相关联；以及线索性恐惧记忆，即一个离散刺激（例如，一个音调）预示应激源 [6]、[43]。虽然这两种学习形式为恐惧获得和回忆的神经机制提供了关键见解，但它们并不能完全再现临床人群中所观察到的恐惧反应的复杂性和不可预测性。正如近期工作所指出的，应激可以产生可分离的行为适应——包括联想性恐惧、类焦虑行为和增强的应激敏感性——这些适应由部分不同的神经系统中介 [19]、[45]、[47]、[50]、[51]。这些发现强调了需要能够区分情境性创伤回忆与创伤诱导的非联想性应激适应的实验范式。
应激诱导的适应可以在多个层面表现，包括应激敏感性的增加和应激敏化。应激敏感性指的是在先前创伤暴露后，对急性新颖刺激的行为反应增加，反映了检测和反应潜在威胁的阈值降低 [49]、[53]。相比之下，应激敏化反映了一种更为持久的适应，其中即使在没有明确应激源的情况下也会表现出防御行为，表明有机体在解释和应对环境方面发生了持久的非联想性变化 [31]、[36]、[39]。与联想性恐惧不同，后者依赖于特定记忆的提取，这些过程与原始创伤情境或线索无关，而是反映威胁加工的更广泛改变。重要的是，这类现象可能更好地模拟人类精神病理学的某些方面，在这些情况下，症状常常由新颖或模糊的环境线索触发，即使没有直接刺激也可能持续存在 [30]、[46]。因此，开发能够区分应激敏感性（对后续急性挑战的增强反应）和应激敏化（在没有明确威胁时持续存在的防御反应）的转化模型，对于理解适应性恐惧的机制和识别有效的治疗策略至关重要。
与此同时，裸盖菇素、麦角酸二乙基酰胺（LSD）、N,N-二甲基色胺（DMT）和麦司卡林等血清素能迷幻药已成为治疗应激相关疾病的有前景的候选药物 [22]、[24]、[28]。特别是裸盖菇素——一种非选择性血清素5-HT2A受体激动剂，也是"迷幻蘑菇"中的活性成分——已被证明可以在临床人群中产生快速而持久的改善情绪和焦虑的效果 [21]，其效应被认为由增强的神经可塑性和前额叶皮层内特定电路的调节所中介 [13]、[34]、[52]。临床前研究进一步表明，迷幻药可以减少条件性恐惧的表达，并在经典恐惧条件化范式中促进情境性和线索性恐惧记忆的恐惧消退 [4]、[13]、[59]。然而，尚不清楚这些效应是否延伸到了应激敏感性和应激敏化等非联想性过程，或者迷幻药诱导的可塑性是否反而以状态依赖的方式放大了先前编码的行为反应。
为了解决这一空白，我们开发并应用了一种行为范式，旨在在新颖环境中分离情境性创伤回忆与非联想性防御反应。在此框架中，动物首先暴露于急性应激源，随后评估联想性恐惧的表达，以及在不同情境中对新颖刺激的反应。这种方法能够在同一受试者中评估恐惧获得、应激敏感性和应激敏化，从而为创伤诱导的行为适应提供更全面的模型。
在本研究中，我们探讨了在创伤回忆后给予一次裸盖菇素是否调节小鼠随后创伤诱导的适应性应激反应。具体而言，我们考察了裸盖菇素是否减弱刺激诱发的反应（应激敏感性）以及该刺激后持续的防御行为（应激敏化），并考察这些效应是否与其在原始创伤相关情境中促进恐惧消退的已知能力相一致。通过比较创伤暴露和非创伤动物，并将治疗后行为结果与先前联想性恐惧表达水平相关联，我们试图确定迷幻药的效应是否跨情境泛化，还是选择性影响应激诱导行为可塑性的不同成分。
各节摘要
动物
成年雄性C57BL/6J小鼠（The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME），8-10周龄，饲养在AAALAC认证的温度和湿度受控环境中（22 ± 1°C，相对湿度60-70%），在整个研究期间自由摄取食物（7012 Teklad LM-485 小鼠/大鼠灭菌饮食，Harlan Laboratories Inc., Indianapolis, IN）和水。小鼠到达后以及在应激敏化范式的整个持续期间（第1-5天；图1），均单独笼养。
结果
我们首先寻求开发一种行为方案，使单次急性应激源能够产生防御行为的持久改变，借鉴了此前建立的模型，该模型被我们和其他人广泛用于评估小鼠 [13]、[59] 和大鼠 [4] 的情境性恐惧表达。雄性小鼠被置于一个独特环境（情境A）中，在5分钟期间接受10次足电击（"创伤" [T]），或在相同环境中不接受足电击（图1）。如先前所述——
讨论
在本研究中，我们验证了一种行为范式，其中单次急性应激源产生持久且可分离的防御行为改变。与先前的报道 [13] 一致，创伤暴露组小鼠在足电击暴露期间表现出强烈的恐惧获得，并在创伤回忆期间表现出升高的冻结反应，确认了该模型能够可靠地捕捉联想性恐惧过程。重要的是，该范式还使非联想性适应得以分离，操作性地——
CRediT作者贡献声明
Sophia R. Ottofaro：写作 – 审阅与编辑、调查、概念化。Jessica L. Maltman：写作 – 审阅与编辑、调查、形式分析、概念化。Javier Gonzalez-Maeso：写作 – 原稿、监督、项目管理、方法学、调查、资金获取、形式分析、概念化。
利益冲突声明
作者声明以下财务利益/人际关系，可能被视为潜在利益冲突：J.G.-M. 与 Boston Interactome LLC 有咨询协议。其他作者声明不存在利益冲突。
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致谢
本研究部分得到了美国国立卫生研究院（NIH）研究资助 R01MH084894（J.G.-M.）和 T32DA007027（J.L.M.）的支持。
意义声明
裸盖菇素差异性调节小鼠的创伤相关行为——保持刺激诱发的应激敏感性不变，同时以经验依赖的方式双向改变非联想性应激敏化，表明迷幻药诱导的可塑性可以根据先前创伤暴露放大或减少防御状态。
Sophia R. Ottofaro|Jessica L. Maltman|Javier Gonzalez-Maeso
