中老年人群血浆炎症标志物与脑白质微结构

《Neurobiology of Aging》：Plasma inflammatory markers and brain white matter microstructure in late middle-aged and older adults

　　

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  较高的炎症水平与脑部扩散磁共振成像（dMRI）值相关：FWF、ODI、NDI、MD
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  较高的细胞因子复合指标和 GFAP 值与小脑 ODI、NDI 相关
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  炎症与微观结构之间的关联独立于阿尔茨海默病生物标志物

引言

慢性神经炎症通常在衰老过程中被观察到（Baylis et al., 2013, Godbout and Johnson, 2009），并且是各种与年龄相关的神经退行性疾病的共同特征，包括阿尔茨海默病（AD; Chen et al., 2016; Heneka et al., 2015）。神经炎症是大脑中的炎症反应，主要由胶质细胞（即小胶质细胞，它们是中枢神经系统的主要免疫细胞，以及星形胶质细胞）介导。活化的微胶质细胞和星形胶质细胞可以释放免疫介质，如细胞因子，在短期内可能起到保护性免疫反应的作用（综述见 Lyman et al., 2014; Shabab et al., 2017）。然而，慢性神经炎症会干扰神经元信号传导，并损伤轴突、突触和髓鞘，进而对白质完整性产生下游影响（Oestreich and O'Sullivan, 2022, Rodrigue et al., 2019）。因此，能够反映慢性炎症的脑结构测量指标的可用性将有助于理解老年人的大脑和认知健康。

虽然全身炎症水平可以很容易地从血液中获取，但由于血脑屏障的高度选择性，测量大脑中的炎症非常困难（Galea, 2021）。因此，目前正在努力确定反映神经炎症的非对比增强磁共振成像（MRI）测量指标。虽然 MRI 无法直接对微胶质细胞或星形胶质细胞成像，但已经提出了几种 MRI 指标来反映与神经炎症密切相关的脑组织特性（Jelescu and Fieremans, 2023, Oestreich and O'Sullivan, 2022）。其中一种方法是扩散磁共振成像（dMRI），它测量组织中的水扩散，并用于研究脑组织微观结构。

有研究表明，某些基于 dMRI 的指标对神经炎症敏感；然而，在非临床人群中，直接将中枢或外周炎症标志物与脑组织微观结构测量指标联系起来的证据相对较少（综述见 Jelescu & Fieremans, 2023; Oestreich & O'Sullivan, 2022）。两项针对无痴呆老年人的研究使用常规单壳扩散张量成像（DTI），未发现血液中的促炎细胞因子水平（即白介素 6 [IL-6] 和 IL-1β）与全脑白质各向异性分数（FA; Gu et al., 2017）或平均扩散系数（MD; Boots et al., 2020）之间存在显著关系。在一个未评估认知功能的大样本中，较高的基线血浆胶质纤维酸性因子（GFAP）水平（这是星形胶质细胞活化的标志物，通常与神经炎症过程相关）与 MD 的纵向增加相关（Huang et al., 2025）。许多研究调查了 C 反应蛋白（CRP），它主要由肝脏在应对炎症时产生（Du Clos, 2000, Sproston and Ashworth, 2018）。虽然 CRP 主要反映外周炎症，但高水平的 CRP 可能会破坏血脑屏障，从而加剧神经炎症（Alilou et al., 2024, Hsuchou et al., 2012）。针对无痴呆老年人的研究表明，较高的 CRP 水平或 CRP 与 TNF-α 的复合指标（Arfanakis et al., 2013）（一种促炎细胞因子），与较低的白质 FA 和/或较高的 MD 相关（Alilou et al., 2024, Boots et al., 2020, Conole et al., 2021, Miralbell et al., 2012, O'Donovan et al., 2021, Walker et al., 2017, Walker et al., 2018, Wersching et al., 2010）。综上所述，这些既往研究提示在无痴呆老年人中，较高的 CRP 水平与基于常规 DTI 的白质微观结构指标（例如 FA 和 MD）之间存在关联，尽管关于促炎细胞因子或 GFAP 水平与这些指标之间关联的研究很少。

重要的是，目前缺乏研究炎症相关标志物与神经突取向色散和密度成像（NODDI）中更先进的扩散测量指标之间关联的研究。NODDI 通过将每个体素的信号分为三个区域，提供了更多关于微观组织特性的详细信息：神经突内（即轴突和树突）、神经突之间，以及细胞外、不受限（即“自由”）水，如组织间液和脑脊液（CSF; Zhang et al., 2012）。动物研究表明，较高的自由水分数（FWF）（一项反映细胞外“自由”水升高的 NODDI 测量指标）与较高的 GFAP 水平相关（Garcia-Hernandez et al., 2022, Yi et al., 2019），而较高的取向密度指数（ODI）（一项反映神经突取向变异性的 NODDI 测量指标）与微胶质细胞密度相关（Kim et al., 2023, Yi et al., 2019）。最近的一项英国生物样本库研究发现，血浆 GFAP 的纵向增加与 NODDI 神经突密度指数（NDI）（衡量神经突紧密程度的指标）的降低相关，但与细胞外体积分数或取向色散的一致变化无关（Huang et al., 2025）。

两项先前针对阿尔茨海默病痴呆患者和其他神经退行性疾病个体的研究，使用自由水双张量模型（与 NODDI 的三隔室模型相比），报道了血浆 GFAP 与 FWF 之间的正相关（Kim et al., 2025, Sumra et al., 2025）。尚不清楚这种关联是否存在于无痴呆个体中，因为上述血浆炎症标志物和白质 NODDI 指标尚未在衰老背景下进行检查。

为了弥补这些空白，本研究在一个大样本（N=457）的中老年无痴呆成人中，检验了多个与炎症相关的血浆测量指标（促炎细胞因子、GFAP 和 CRP 的复合指标）与 NODDI（FWF、ODI、NDI）及常规 DTI（MD、FA）白质微观结构测量指标之间的横断面关联。在大脑和小脑脚中评估了全脑白质微观结构，因为报道表明小脑小胶质细胞可能具有专门的免疫特性（Dukhinova et al., 2024, Stoessel and Majewska, 2021, Stowell et al., 2018）。在探索性分析中，我们还检验了这些关联是否因阿尔茨海默病病理水平（即血浆中的淀粉样蛋白和 tau 蛋白水平）而有所不同，鉴于阿尔茨海默病病理积聚与神经炎症相关（Kamila et al., 2025）。我们假设炎症标志物水平较高与全脑和小脑通路的较高 FWF 和 ODI 以及较低的 NDI 相关，并且这些关联在阿尔茨海默病生物标志物水平更异常的个体中可能更强。我们预期 NODDI 指标与炎症标志物的关联比常规 DTI 指标（MD、FA）更强。

章节摘要

研究设计与参与者招募

精准衰老?网络（PAN; https://precisionagingnetwork.org/）的“健康心智终生”（HML）研究旨在调查预测个体脑健康风险的因素，最终目标是优化整个生命周期的脑健康并延长认知健康寿命（Ryan et al., 2019）。这项多中心研究包括四个中心：亚利桑那大学（亚利桑那州图森市）、迈阿密大学（佛罗里达州迈阿密市）、埃默里大学（佐治亚州亚特兰大市）和约翰斯·霍普金斯

描述性统计

包括在分析中的 457 名参与者的描述性统计见表 1（亚特兰大 n = 127，巴尔的摩 n = 92，迈阿密 n = 108，图森 n = 130）。平均而言，参与者年龄为 63.8 岁，主要为女性（69%），37% 来自传统上在研究中代表性不足的种族或族裔群体。两项全身炎症测量指标彼此之间存在显著相关（CRP-细胞因子：r = 0.15, p < 0.01），但与 GFAP 不存在相关（CRP-GFAP：r = 0.04, p = 0.44,

讨论

本研究的目的是检验外周炎症测量指标与基于 NODDI 和常规 dMRI 的白质微观结构测量指标之间的横断面关联。在晚年中老年成人中，较高的促炎细胞因子复合指标水平与较高的脑部 FWF 和小脑 ODI 相关。与 dMRI 指标关联最为稳健和一致的单个体细胞因子是 IL1α、IL6 和 IL8。较高的 CRP 水平是

资金

本研究得到美国国立卫生研究院资助的资助 [U19-AG065169, T32-AG027668]。

CRediT 作者贡献声明

Siona Mishra：撰写 – 初稿，可视化，方法学，形式分析。Anja Soldan：撰写 – 审阅与编辑，监督，方法学，构思。Abhay Moghekar：撰写 – 审阅与编辑，资源，调查。Paitel Elizabeth：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿，监督，方法学，构思。Lee Ryan：项目管理，资金获取。Kristian P. Doyle：撰写 – 审阅与编辑，资源。Sara Grace Ho：资源。

致谢

我们感谢精准衰老?网络对研究的贡献。精准衰老?网络的成员包括 A. Aldabergenova, A. Bilgin, A. Bonfitto, A. Box, A. Dolby, A. Feal Rodriguez, A. Glinka, A. Moghekar, A. Sidhu, A. Sokan, A. Soldan, A.I. Levey, A.J.B. Lee, B. Aimagamabetova, B. Levin, B. Najafi, B. Nursal, B. Stark, B.J. LaFleur, C.A. Barnes, C.A. Pettigrew, C. Anderson, C. Babbitt, C. Camargo, C. Carrasco, C.H. Na, C. Ugonna, C. Ye, C.S. Mitchell, D. Cabral, D.

Siona Mishra|Corinne Pettigrew|Chidi Ugonna|Nan-kuei Chen|Jennifer B. Frye|Kristian P. Doyle|Lee Ryan|Marilyn Albert|Sara Grace Ho|Abhay Moghekar|Anja Soldan|Elizabeth R. Paitel