中老年认知表现的结构脑指标：人脑连接组项目中的衰老/衰老成人脑连接组队列研究

《Neurobiology of Aging》：Structural Brain Indicators of Cognitive Performance in Middle and Late Adulthood: The Human Connectome Project in Aging/Aging Adult Brain Connectome Cohort

　　

# 研究摘要

**主要发现：**
- 在大型全生命周期队列的全脑分析中揭示了年龄特异性效应
- 中年期流体能力与较厚的一级体感运动皮层和感觉皮层相关
- 皮层厚度与认知之间的关联随年龄增长逐渐减弱

## 引言

随着人均预期寿命的增加，导致认知损害和痴呆的认知退化性疾病发病率正在上升（Alzheimer's Association, 2022）。研究者已投入大量精力绘制与年龄相关疾病相关的脑皮质萎缩模式图谱，如阿尔茨海默病及相关痴呆症的标志性神经退行性病变病理（Braak and Braak, 1991; DeCarli et al., 1990; Dickerson et al., 2009; Jack et al., 1997; Jack et al., 1992; Jang et al., 2022; Killiany et al., 2002; Kesslak et al., 1991; Weiner et al., 2015）。然而，关于促进晚年认知功能保持甚至超越正常的机制，目前所知甚少。大量结构完整性通常与更好的认知表现相关，这一点在横断面和纵向研究中均得到了验证（Cabeza et al., 2018; Deary et al., 2010; Lindenberger, 2014）。然而，脑结构在与衰老及认知表现关联方面表现出显著的区域差异（Merenstein and Bennett, 2022）。

基于表面的形态计量学研究表明，皮质老化虽然广泛分布，但在区域上呈现异质性。与年龄相关的皮层变薄在联合皮层中最为稳健，特别是前额叶、顶叶和颞叶区域（Fjell et al., 2009; Lemaitre et al., 2012; Pacheco et al., 2015; Rast et al., 2018; Salat et al., 2004; Storsve et al., 2014; Zhao et al., 2019），尽管某些颞叶区域如内嗅皮层和颞极皮层在整个生命周期中可能表现出更为延迟或呈非线性的下降趋势（Frangou et al., 2022; Yu, 2024）。一级感觉和运动皮层、枕叶皮层、扣带回皮层和岛叶通常被认为对年龄相对不敏感（Fjell et al., 2009; Fjell and Walhovd, 2010; Lemaitre et al., 2012; Thambisetty et al., 2010; Vinke et al., 2018; Zhao et al., 2019），但在这些区域中也报道了与年龄相关的皮层变薄，特别是在较年长的样本或年龄窗口特异性分析中（Hanford et al., 2025; McGinnis et al., 2011; Petersen et al., 2022; Salat et al., 2004; van Velsen et al., 2013）。

在认知健康样本中的先前研究表明，皮层厚度与认知之间的关系似乎是非线性的，并且依赖于年龄（Deary et al., 2010）。在发育和青年期，较高的认知表现通常与较薄的表观皮层相关（de Chastelaine et al., 2023; de Chastelaine et al., 2019; Krogsrud et al., 2021; Schnack et al., 2015; Tadayon et al., 2020; Tamnes et al., 2010），这种模式通常被解释为突触修剪以改善网络效率，作为皮质成熟的一部分（Huttenlocher and Dabholkar, 1997），但也归因于白质髓鞘化增加影响磁共振成像中灰白质边界的可能性（Natu et al., 2019）。相比之下，在中老年期和老年期，较厚的皮层或减少的皮层变薄更常与更好的认知表现相关（Burzynska et al., 2012; de Chastelaine et al., 2023; de Chastelaine et al., 2019; Hou et al., 2020; Krogsrud et al., 2021; Lee et al., 2016; Nyberg et al., 2023; Vonk et al., 2019），这与大脑维护或储备机制假说的解释一致，即认知功能在衰老过程中得以保持（Cabeza et al., 2018; Nyberg et al., 2012）。然而，这些关联并未得到一致可靠的重复验证，且关于老年人中皮层厚度-认知关系更强的证据仍存争议，一些研究报告了年龄放大效应（Burzynska et al., 2012; de Chastelaine et al., 2023; Lee et al., 2016; Nyberg et al., 2023），而另一些研究在老年人亚样本中发现效应有限或不显著（Habeck et al., 2020; Krogsrud et al., 2021）。此外，报告的效应通常较为温和，区域关联在不同样本和分析方法之间难以重复（Burzynska et al., 2012; Kharabian Masouleh et al., 2022; Oschwald et al., 2020）。一些证据表明，表观的区域效应可能部分反映的是全局皮层厚度或跨认知领域的共享方差，而非区域特异性的结构-功能关系（de Chastelaine et al., 2023; Hou et al., 2020; Krogsrud et al., 2021）。尽管如此，逐区域的全脑方法仍然非常重要，因为皮质区域在发育过程、细胞架构、髓鞘架构以及对衰老相关变化的易感性方面存在显著差异（Van Essen et al., 2018）。因此，虽然先前的研究支持皮层厚度对认知具有普遍相关性，但仍不清楚是否存在稳健的、具有空间组织特征的皮层厚度特征来表征成人全生命周期中的卓越认知表现。

一个额外的挑战在于，研究对"认知健康"老化的定义尚不完全一致（Oschwald et al., 2019）。因此，在老年人中观察到的皮层厚度-认知关联可能部分反映了亚临床或病理性老化的异质性，而非独特表征高认知表现老年人的神经特征。这一问题推动了相关领域对异常保持的认知功能文献的关注。早期研究在该领域经常强调扣带回皮层的参与，但被涉及的亚区域在不同研究和认知定义之间有所差异。Fjell等人（2006）发现，具有高水平流体能力的老年人皮层厚度增加最明显地表现在后扣带回/扣带回峡部区域。相比之下，主要以身世记忆保持为定义标准的SuperAging研究更常强调前扣带回和中间扣带回的完整性（Gefen et al., 2015; Harrison et al., 2018; Harrison et al., 2012）。Pezzoli等人（2023）基于记忆和非记忆测量对比了多种成功认知老化的定义，发现不同定义之间仅有中等程度的一致性，但识别出一个部分共享的皮层模式，涉及扣带回和内侧眶额叶区域。较近期的报告，包括纵向研究，表明包括岛叶和前额叶皮层在内的更广泛区域参与（Garo-Pascual et al., 2023; Yang et al., 2016），以及包括默认模式和突显网络在内的分布式网络（Sun et al., 2016; Zhang et al., 2020）。一项大队列研究（Dominguez et al., 2021）进一步报告了颞叶、额叶、顶叶、枕叶、边缘系统和岛叶皮层的广泛参与，以及中央后回和旁中央小叶等初级感觉运动区域在预测顶级认知表现中的作用，顶级认知表现被定义为在记忆和执行功能上均有高水平表现。重要的是，作者发现特定区域厚度指标的预测价值在年龄、性别和教育等人口统计学亚组之间存在差异。他们认为，卓越认知与分布式的皮层模式相关，而非主要由少数几个高度预测性区域所解释。

在本手稿中，我们将"卓越认知"作为健康老化背景下认知表现卓越的一般描述符。相比之下，"高表现者"或"顶级表现者"特指在分析样本中表现优于同龄人的个体，依据预定义的认知表现阈值进行划分。

许多关于成功认知老化的早期研究聚焦于选择性老年样本，使得所识别的皮层特征究竟反映了跨老化过程保持的先天优势，还是在老化过程中逐渐分化出现以支持晚年卓越认知表现的差异，这一问题尚不明确。现有的纵向研究结果有限且存在矛盾：一些研究表明，认知功能优越者的萎缩速度较慢（Cook et al., 2017），而另一些研究则报告高认知表现者与中等认知表现者之间在皮层变薄或体积丢失速率方面无差异（Gardener et al., 2021; Harrison et al., 2018）。此外，有研究提出，支持较年轻老年人认知功能的机制可能与最年长老年人不同（Merenstein and Bennett, 2022）。比较认知正常个体与认知损害个体的形态计量研究进一步表明，认知与脑形态之间的关联可能在最年长群体中比在较年轻群体中更弱，且相关区域也可能不同（Stricker et al., 2011; Yang et al., 2023）。然而，卓越表现者与中等表现者之间认知-结构关联的年龄相关变化的针对性比较仍然罕见。

仍有几个重要问题尚未得到解答。首先，大规模全脑调查中与卓越认知表现相关的稳健皮层厚度特征研究仍然缺乏。其次，虽然厚度与认知之间的年龄依赖效应已普遍确立，但在中老年期到老年期进行逐区域的全脑表征仍然具有价值。第三，尚不清楚这些关系是否取决于卓越表现者的定义方式。通过精心设计的皮质对比研究，将具有卓越认知功能的成人与具有典型表现的成人进行比较，可以为支持晚年认知维持的机制对抗正常老化衰退提供重要见解。

为弥补这些空白，我们在现有文献的基础上，利用全生命周期人类连接组计划老化队列（HCP-A）和老化成人脑连接组（AABC）队列中认知完整个体的大量横断面样本。该样本提供了跨人口统计学亚组进行全脑分析所需的统计功效。我们考察了从中年期到老年期全生命周期中皮层厚度与认知表现之间的关联，使用三种因素分析分数作为不同认知功能领域的代理指标。我们在测试宏观结构完整性与认知表现之间的关系是否因年龄组不同而存在差异时，谨慎考虑了年龄对认知和皮层厚度的相关效应。使用基于影像衍生表型（IDP；即感兴趣区）的线性模型，我们检验了：（1）皮层厚度与认知表现之间的关联是否仅限于此前被涉及的区域，还是更广泛地分布在皮质各区域；（2）这些关联是否随年龄和用于定义卓越表现的认知领域而变化；（3）认知表现极端端的个体是否表现出超出整个表现谱系中观察到的皮层厚度模式的独特特征。

## 研究样本与年龄分层

全生命周期人类连接组计划老化队列/老化成人脑连接组（HCP-A/AABC）研究追踪了36至90岁以上的认知健康成年人，在四个采集站点使用匹配的神经影像和表征方案进行（Bookheimer et al., 2019; Harms et al., 2018）。AABC是HCP-A项目的持续第二阶段，包括对HCP-A队列的额外研究访问，方案主要与HCP-A方案匹配但有一些修改。

## 年龄与皮层厚度的关联

在控制性别的情况下，使用简单线性模型，年龄增加与整个样本中皮层厚度减少相关。结果表明年龄伴随全局变薄，但在初级躯体感觉区域、前额叶皮层和盖区区域中观察到特别强的关联（图3）。这些结果与先前的研究发现基本一致（例如Salat et al., 2004）。

## 皮层厚度与认知能力之间的连续关联

记忆和流体智力与区域皮层厚度之间存在广泛关联……

## 讨论

本研究在HCP-A/AABC队列的大样本认知健康成年人中，绘制了全脑皮层厚度与认知表现之间的关系图谱。通过对比规范样本中表现较高和较低的个体，我们试图识别与成人全生命周期中高认知表现相关的皮层厚度特征，并确定先前成功老化研究中被涉及的区域是否在更广泛的成人生命周期队列中显示出汇同性证据。总体而言……

## 资金来源

本出版物中提供的数据、方法和/或研究报告全部或部分来自老化成人脑连接组（AABC）项目（U19AG073585）和人类连接组计划老化项目（HCP-A, U01AG052564），由美国国立卫生研究院国家衰老研究所资助。HCP-A还获得了华盛顿大学圣路易斯分校麦克唐纳神经科学中心提供的资金支持。AABC和HCP-A内的研究者对研究设计做出了贡献……

## 数据与代码可用性

所有分析均使用公开可用的软件和编程语言完成，包括R、FreeSurfer和HCP管道。在[1]中描述的fsaverage版本图谱可在GitHub上公开获取。支持本研究发现的数据作为AABC Release 1的一部分在BALSA数据库中公开可用（https://balsa.wustl.edu/project?project=AABC），需遵守AABC联盟数据使用条款。

## 利益声明

DHS在Niji Corp.持有财务利益。所有其他作者声明不存在利益冲突。

## 验证声明

本手稿已经所有作者阅读并批准。该工作是原创的，未在别处发表或提交。所有相关伦理指南均已遵守。利益冲突已在手稿中披露。

## CRediT作者贡献声明

Matthew F Glasser：撰写–审阅与编辑、方法论、调查、资金获取、数据管理。Dara G Ghahremani：撰写–审阅与编辑、调查。Mirella Díaz-Santos：撰写–审阅与编辑、调查。

Carlos Cruchaga：撰写 – 审阅与编辑，资金获取。David Van Essen：撰写 – 审阅与编辑，调查研究，资金获取。Jennifer Stine Elam：撰写 – 审阅与编辑，调查研究，数据整理。Adam M Khay：数据整理。Meher RYue Hong|Christa Michel|Gabriele Maria Gassner|Yiwen Zhang|Courtney Accorsi|Beau M Ances|Lauren M Antonucci|Steven E Arnold|Ganesh M Babulal|Susan Y Bookheimer|Randy L Buckner|Carlos Cruchaga|Mirella Díaz-Santos|Jennifer Stine Elam|David Van Essen|Dara G Ghahremani|Matthew F Glasser|Michael P Harms|Meher R Juttukonda|Adam M Khay|David H Salat