《Neurochemistry International》：Bilirubin impacts microglial lipophagy via the AMPK-mTOR signaling pathway
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•UCB诱导脂滴在小胶质细胞中积累。•UCB损伤的脂噬作用是小胶质细胞中脂滴积累的原因•UCB诱导的脂滴积累与AMPK-mTOR信号通路有关•药理学激活AMPK可减轻神经炎症并在胆红素脑病模型大鼠中恢复神经功能。引言新生儿高胆红素血症是由于胆红素生成与清除之间的失衡所致，估计
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UCB诱导脂滴在小胶质细胞中积累。
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UCB损伤的脂噬作用是小胶质细胞中脂滴积累的原因
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UCB诱导的脂滴积累与AMPK-mTOR信号通路有关
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药理学激活AMPK可减轻神经炎症并在胆红素脑病模型大鼠中恢复神经功能。
引言
新生儿高胆红素血症是由于胆红素生成与清除之间的失衡所致，估计在60%的足月儿和80%的早产儿中发生（Mitra and Rennie, 2017）。尽管该病通常无明显症状，但血清非结合胆红素显著升高可引发胆红素脑病（BE），其定义为与严重高胆红素血症相关的急性或慢性神经功能障碍（Shapiro, 2010）。BE的流行病学在不同地区和人群中存在显著差异：虽然在高收入国家，核黄疸目前已较为罕见，但在低收入和中等收入国家仍然普遍存在，包括东欧/中亚、拉丁美洲、撒哈拉以南非洲和南亚地区（Qian, 2022）。BE是由UCB在中枢神经系统（CNS）中沉积所致，但其神经毒性的分子决定因素仍尚未完全阐明。越来越多的证据表明，神经炎症是UCB诱导神经元损伤的关键因素（He et al., 2019; Li et al., 2015, 2021）。UCB可诱导中枢神经系统中微胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活，触发炎症级联反应，释放多种促炎介质，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）（Feng et al., 2018; Li et al., 2025）。尽管神经炎症是BE的特征之一，但其潜在机制仍需进一步研究。
大脑是脂肪含量第二高的器官，脂质对于正常的脑功能不可或缺（Hamilton et al., 2007）。脂滴（LDs）是用于中性脂质储存的动态细胞器，其特征是核心由三酰甘油和胆固醇酯组成，外周包裹着磷脂单分子层，并密集装饰有来自perilipin家族（PLINs）的结构蛋白（Cohen, 2018）。自噬是一种进化保守的过程，可降解受损的大分子和细胞器于溶酶体中。脂滴的选择性自噬周转特称为脂噬（Singh et al., 2009）。脂滴被广泛认为是促炎信号枢纽。其异常积累已被记录于多种神经系统疾病中，并始终伴随自噬流的受损，突显了脂噬在神经退行性和神经炎症病理中的关键作用（Q. Li et al., 2023; Mao et al., 2025）。研究表明，在初级微胶质细胞和BV2细胞中敲除自噬相关蛋白Atg7会损害代谢适应力并诱导脂滴积累，驱动微胶质细胞进入促炎状态（Varshney et al., 2018）。此外，通过促进脂质外流可以挽救该表型，确立了脂质失调本身即可启动炎症程序（Y et al., 2021）。然而，微胶质细胞脂噬在BE相关神经炎症中的作用及其潜在机制尚未明确。因此，本研究旨在阐明脂噬在UCB诱导的微胶质细胞炎症反应中的作用及可能机制。
章节摘要
细胞与关键试剂
BV2细胞（武汉中宝生物科技有限公司）、DMEM培养基（Gibco，美国）、胎牛血清（MCE，美国）、胰蛋白酶（Sigma，美国）、胆红素（Sigma）、BODIPY（Invitrogen，美国）、CQ（Abcom）、RAPA（Selleck，美国）、anti-PLIN2（Novus，美国）、anti-p62（Sigma，美国）、anti-LC3B（CST，美国）、anti-NLRP3（CST，美国）、anti-ASC（Affinity，澳洲）、anti-ASC（SantaCruz，美国）、anti-AMPK（CST，美国）、anti-p-AMPK（CST，美国）、anti-mTOR（HuaBio，中国）、anti-p-mTOR（HuaBio，中国）、anti-Synaptophysin
UCB诱导炎症性脂滴在小胶质细胞中积累
qPCR和Western blot分析显示，在UCB刺激24小时后，BV2小胶质细胞中PLIN2表达显著增加（图S1a–c）。与此一致，PLIN2免疫荧光染色和BODIPY中性脂质标记均证实了细胞内脂滴的显著积累（图1a-b，S1d-e）。此外，透射电镜进一步显示，与对照组相比，UCB处理细胞中的脂滴数量显著增加（图1c）。为确定功能关联
讨论
胆红素脑病是一种与严重高胆红素血症相关的急性或慢性神经综合征，由UCB选择性沉积于中枢神经系统特定区域所致（Bhutani and Johnson, 2009; Kaplan and Hammerman, 2005; Mitra and Rennie, 2017）。尽管UCB诱导的神经毒性的确切机制尚不完全清楚，但神经炎症作为一种在多种神经系统疾病中共同存在的病理特征，其作用...
CRediT作者贡献声明
Jing Li（李静）：验证、方法论、形式化分析。Siyu Li（李子雨）：可视化、方法论。Jiaqi Chen（陈家琪）：调查、经费获取。Qian Sun（孙倩）：可视化、方法论。Yan Zhang（张燕）：资源、项目管理、调查。ziyu Hua（华子雨）：撰写-审阅与编辑、资源、项目管理、经费获取、概念化。Shasha Liu（刘莎莎）：撰写-原稿、方法论、数据整理、概念化。Ling Li（李玲）：软件、方法论、调查
未引用参考文献
Aljadeed et al., n.d.; Li et al., 2023; M et al., 2021; Y et al., 2021.
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究已获重庆医科大学批准。
利益冲突
作者声明不存在与本工作相关的竞争财务或非财务利益。
资金
本工作由国家自然科学基金（项目编号：82571983）和国家重点研发计划（项目编号：2024YFC2707705）资助
利益冲突声明
? 作者声明不存在已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。
刘莎莎|李玲|李静|李子雨|陈家琪|孙倩|张燕|华子雨
