《Epilepsia》：Predicting levetiracetam neuropsychiatric adverse effects using graph-theoretical electroencephalographic network metrics in drug-naive focal epilepsy: A multicenter longitudinal study
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**目的**：左乙拉西坦（LEV）是一种获批用于治疗局灶性和全面性癫痫发作的抗癫痫发作药物。尽管其疗效确切，但神经精神不良反应（NP-AEs）可能导致治疗中断。定量脑电图（qEEG）图论分析已成为识别治疗反应神经生理标志物的有价值工具。研究人员调查了基线网
**目的**：左乙拉西坦（LEV）是一种获批用于治疗局灶性和全面性癫痫发作的抗癫痫发作药物。尽管其疗效确切，但神经精神不良反应（NP-AEs）可能导致治疗中断。定量脑电图（qEEG）图论分析已成为识别治疗反应神经生理标志物的有价值工具。研究人员调查了基线网络指标能否识别药物初治的局灶性癫痫患者（PwE）中发生具有临床意义的LEV相关NP-AEs的风险。
**方法**：研究人员在意大利三个中心开展了一项多中心回顾性纵向研究。从最初134例LEV单药治疗的PwE队列中，筛选出所有31例在LEV起始后第一个月内发生具有临床意义的LEV相关NP-AEs的合格患者（AE+），并按年龄和性别与31例无NP-AEs的患者（AE?）匹配。所有参与者在LEV治疗前30天内接受了静息态EEG。研究人员比较了相对功率谱密度（PSD）和加权相位滞后指数（wPLI）连接性衍生的图论指标（聚类系数、全局效率、路径长度、模块化、节点强度），采用线性混合效应模型进行分析。显示显著组间差异的基线变量被纳入弹性网络惩罚逻辑回归模型。模型性能通过嵌套交叉验证和置换检验（1000次置换）进行评估。
**结果**：相对PSD在两组间未显示差异。AE+组较AE?组表现出更高的基线theta频带wPLI衍生聚类系数（p = .032）、特征路径长度（p = .033）和节点强度（p = .03）。在弹性网络模型中，theta频带图论指标预测NP-AE发生的准确度为.71（95%置信区间[CI] = .60–.82），曲线下面积为.71（95% CI = .57–.83）。置换检验证实模型区分能力超过偶然水平（p = .003）。
**意义**：基线theta频带qEEG功能网络组织成为LEV相关NP-AEs的显著神经生理预测因子。这些发现提示，治疗前EEG可能捕获与LEV耐受性相关的神经生理脆弱性表型，支持网络水平生物标志物在指导个体化治疗决策中的潜在作用。
## 论文解读
### 研究背景与目的
左乙拉西坦（LEV）是第二代抗癫痫发作药物（ASM），广泛用于局灶性和全面性癫痫的初始治疗。尽管其临床疗效和总体耐受性良好，但LEV相关的神经精神不良反应（NP-AEs），包括认知症状（如记忆困难、注意力下降、精神运动迟缓）和行为症状（如抑郁、易激惹、焦虑、失眠），常导致治疗中断或早期停药，严重影响治疗依从性和长期接受度。既往研究提示，女性、精神病史等临床特征可能增加LEV相关AE的易感性，但仅依靠临床特征的预测模型性能有限，先前研究报告的曲线下面积（AUC）仅为.68。这表明临床预测因子只能解释部分易感性，个体对LEV的耐受性可能还反映其基线大脑功能组织差异。在此背景下，定量脑电图（qEEG）图论分析可从静息态EEG中提取大规模功能网络特征，为识别治疗相关神经生理脆弱性提供新途径。然而，目前尚不清楚治疗前qEEG特征能否预测药物初治的局灶性癫痫患者（PwE）起始LEV单药治疗后发生NP-AEs的风险。本研究旨在回答这一问题，假设基线qEEG网络指标与个体发生治疗相关NP-AEs的风险相关。
### 研究设计与主要结论
研究人员在意大利三个三级癫痫中心（罗马的Policlinico Umberto I大学医院、Campus Bio-Medico大学医院基金会、Tor Vergata大学医院）开展了一项多中心回顾性纵向研究。从初始134例LEV单药治疗队列中，筛选出31例在LEV起始后一个月内出现临床显著NP-AEs并导致停药的患者（AE+），并按年龄和性别匹配31例无NP-AEs的患者（AE?）。所有患者均为药物初治的局灶性癫痫，且在LEV治疗前30天内接受了19通道静息态EEG。研究比较了两组间的相对功率谱密度（PSD）和加权相位滞后指数（wPLI）连接性衍生的图论指标。结果显示，相对PSD在两组间无差异，但AE+组在theta频带的聚类系数、特征路径长度和节点强度显著高于AE?组。基于这些theta频带指标构建的弹性网络惩罚逻辑回归模型预测NP-AE发生的准确度为.71，AUC为.71，置换检验证实模型区分能力超过随机水平。研究表明，治疗前theta频带功能网络组织可作为LEV相关NP-AEs的神经生理预测因子，支持网络水平生物标志物在个体化治疗决策中的潜在价值。
### 关键技术与方法
研究样本来源于上述三个意大利中心的134例LEV单药治疗队列，最终纳入62例药物初治的局灶性癫痫患者（AE+31例，AE?31例，按年龄和性别匹配）。所有患者均接受标准19通道静息态EEG（采样率256 Hz，参考FPz，接地FCz），记录时长15分钟，闭眼状态下进行。EEG预处理采用Brainstorm工具箱，包括去除直流、50 Hz陷波、1–70 Hz带通滤波、平均参考和独立成分分析去伪迹。qEEG分析包括：①通过Welch法计算各频段（δ：2–4 Hz，θ：5–7 Hz，α：8–12 Hz，β：13–29 Hz，γ：30–60 Hz）的相对PSD；②基于wPLI估计功能连接，并计算全局图论指标（特征路径长度、全局效率、聚类系数、节点强度、模块化）。统计采用线性混合效应模型（LME）比较组间差异，以Benjamini-Hochberg假发现率（BH-FDR）校正多重比较；对高共线性的theta频带指标使用弹性网络惩罚逻辑回归建模，并通过嵌套交叉验证和置换检验评估预测性能。
### 研究结果
#### 3.1 患者队列
研究共纳入62例PwE（51.6%女性），总体中位年龄61岁（IQR = 42–77），中位癫痫病程1.5年（IQR = 1–5）。AE+组与AE?组在年龄、性别、癫痫病程、发作类型、病因、基线EEG异常及两年癫痫转归等方面均无显著差异（p > .05）。两组间唯一显著差异为LEV剂量分布（p = .002），AE+组中位剂量为1000 mg（IQR = 750–1000），低于AE?组的1000 mg（IQR = 1000–1500）。AE+组中，17例（55%）表现为认知症状，18例（58%）表现为行为症状。
#### 3.2 静息态qEEG指标：PSD、wPLI与图论分析
组间比较显示，相对PSD在所有频段均无显著差异（p > .05）。LME分析发现，聚类系数（F
4, 240 = 3.17，p = .015）、特征路径长度（F
4, 240 = 3.10，p = .016）和节点强度（F
4, 240 = 3.10，p = .016）存在显著的AE组×频带交互作用。事后比较显示，AE+组在theta频带的wPLI衍生聚类系数（p = .032）、特征路径长度（p = .033）和节点强度（p = .03）显著高于AE?组，而其他频带无显著差异。年龄校正后的敏感性分析仍显示theta频带组间差异显著，表明该模式并非年龄的非特异性效应。
#### 3.3 NP-AEs的预测
由于theta频带wPLI图论指标之间存在高度共线性（VIF > 10），研究人员采用弹性网络惩罚逻辑回归构建预测模型，仅纳入基线时有显著组间差异的三个theta频带指标。嵌套交叉验证显示模型准确度为.71（95% CI = .60–.82），AUC为.71（95% CI = .57–.83），敏感性为.81，特异性为.61，阳性预测值为.68，阴性预测值为.76。1000次置换检验产生平均置换AUC为.48（95%置换区间 = .35–.65），观察到的AUC显著高于偶然水平（p = .003），证明模型的区分性能并非随机。
### 讨论与结论
讨论部分指出，AE+患者theta频带呈现“聚类系数升高”和“路径长度延长”的图论模式，提示其功能网络向更规则化（晶格样）组织转变，局部连接紧密但全局整合灵活性降低。theta振荡与觉醒、注意力、执行功能和记忆相关，慢波增多常被视为网络功能障碍。该theta网络表型可能反映一种基线神经生理脆弱性，使大脑难以适应LEV的神经调节作用，从而诱发认知和行为不良反应。年龄调整后关联仍存在，说明该模式不是老年的非特异性标志。与既往仅基于临床特征的预测模型（AUC = .68–.72）相比，本研究基于qEEG图论指标的模型达到了可比的区分性能（AUC = .71），且常规19通道EEG在临床广泛可得，提示qEEG可作为临床预测的补充工具。研究局限性包括回顾性设计、样本量较小（n = 62）、NP-AEs依赖患者自我报告且缺乏标准化心理测评、19通道EEG空间分辨率有限、缺乏治疗后EEG以评估网络动态变化，以及仅纳入局灶性癫痫，限制了外推性。
研究结论可翻译为：这项多中心研究提供了初步证据，表明治疗前静息态qEEG图论网络指标可能有助于识别药物初治PwE中发生显著LEV相关NP-AEs风险较高的患者。基于wPLI连接性得出的theta频带网络模式是最有信息量的神经生理特征，提示基线功能网络组织可能捕获一种EEG衍生的对LEV不耐受的脆弱性内表型。在此视角下，基线qEEG可为治疗前风险评估提供有价值的框架，从而实现更个体化的治疗决策，并减少对耐受性差疗法的不必要暴露。未来研究应在更大队列中采用标准化方法前瞻性验证这些发现，以识别LEV相关NP-AEs，然后才能进行临床实施。
