摘要
神经元网络的过度兴奋是癫痫、缺血性卒中和创伤性脑损伤等条件下兴奋毒性神经元死亡的关键机制。鉴于 Gi 蛋白偶联受体的抑制作用，A1 腺苷受体（A1Rs）代表了神经保护和抗惊厥疗法的有前景靶点。在本研究中，我们使用离体过度兴奋模型（谷氨酸兴奋毒性、NH4Cl 诱导的过度兴奋和牛樟菌素诱导的癫痫样活动）和小鼠在体关木通酸诱导的癫痫模型，调查了 A1R 激动剂（CCPA 和 N6-CHA）和正性变构调节剂（PAMs; PD81723 和 VCP171）的效果。使用钙成像、电生理学和药理学抑制来评估潜在机制。A1R 激动剂抑制了所有离体模型中的过度兴奋，并在在体模型中减轻了癫痫严重程度和死亡率。在海马神经元-胶质细胞培养物中，这些效应是由神经元和星形胶质细胞 A1Rs 的激活介导的。在星形胶质细胞中，A1R 激活诱导了 Ca2+ 瞬变并促进了 GABA 释放，药理学证据支持涉及 Gβγ 亚基、磷脂酶 C 和 Ca2+ 依赖性蛋白激酶 C。PAMs 也抑制了离体过度兴奋；然而，仅 VCP171 的慢性给药在体产生了显著的抗惊厥效应，而急性治疗无效。总之，A1R 介导的过度兴奋抑制涉及神经元和星形胶质细胞机制，包括星形胶质细胞依赖的 GABA 释放。A1 腺苷受体代表了一个有前景的治疗靶点，其 PAMs 可能提供治疗潜力。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可供通讯作者根据合理请求提供。
同行评审
为了透明起见，与本文章相关的同行评审文件可在 https://doi.org/10.1111/jnc.70556 获取。
