禁食与衰老：健康寿命表观基因组与转录调控的机制研究

《Mechanisms of Ageing and Development》：Fasting and aging: Mechanistic insights into epigenomic and transcriptional regulation of healthspan

　　

• 禁食重塑表观基因组景观，减缓生物衰老进程。
• 保守的营养感知通路将禁食与衰老韧性联系起来。
• 禁食减弱表观遗传漂变和年龄相关的转录噪声。
• 组织特异性表观基因组重编程支持全身性健康寿命。
• 表观遗传可塑性将禁食与延迟衰老和疾病抵抗联系起来。

引言

衰老是一个复杂的生物过程，其特征是功能逐渐减退、疾病风险增加以及修复能力降低（Guo等人，2022年）。细胞层面的衰老由相互关联的标志物驱动，包括基因组不稳定性、表观遗传修饰、线粒体功能障碍、蛋白质稳态受损、干细胞耗竭以及持续性低水平炎症（Dragoumani等人，2025年）。表观遗传失调已成为环境因素与基因表达长期改变之间的关键纽带，使其成为衰老表型的重要组成部分（Ashapkin等人，2017年）。表观遗传改变不同于基因异常，具有动态性和潜在可逆性，使其成为旨在延长寿命和细胞适应/维持细胞功能的治疗手段的诱人靶点。

禁食通常被定义为有意的营养剥夺，作为一种非药物方法来影响衰老和年龄相关疾病，引起了相当大的关注（Tang等人，2023年）。不同类型的禁食，如间歇性禁食、限时进食和长时间禁食，已被证明可以在多种模式物种中延长寿命并改善健康寿命（Longo和Panda，2016年；Hannan等人，2020年）。早期研究侧重于代谢变化，如葡萄糖和脂质的使用方式不同，但现在很明显禁食的影响超出了代谢范畴（Antoni等人，2017年）。禁食作为一种生物信号，启动协调的分子程序，控制细胞如何应对压力、修复自身以及如何改变基因的表达开关。

禁食改变细胞内的能量水平和代谢物可用性，从而激活重要的营养感知通路，如AMP活化蛋白激酶和sirtuin家族蛋白，并抑制mTOR信号（Gupta，2024年）。这些通路在细胞核内汇聚，改变染色质形态和基因转录方式。禁食期间，表观基因组重塑包括组蛋白乙酰化、甲基化和磷酸化的变化，以及DNA甲基化景观和染色质可及性的改变（Sharma等人，2026年）。这些改变影响控制与长寿相关活动的转录网络，包括自噬、线粒体更新、抗氧化防御和细胞分化。禁食诱导的表观基因组可塑性被认为可以减轻与年龄相关的表观遗传漂变，后者被定义为随着年龄增长表观遗传保真度的逐渐侵蚀和基因表达的失调（Zhai等人，2023年）。有研究表明，禁食通过恢复适应性转录过程来维持细胞功能、增强组织韧性并保留干细胞能力（Galigniana等人，2024年）。新证据还显示，禁食通过改变免疫系统、通过内分泌系统发送信号以及允许器官之间进行代谢对话，影响细胞间的通信和机体衰老。

除了对正常衰老的影响外，禁食驱动的表观基因组和转录调控在改变疾病方面的作用日益为人所知（Maulvi等人，2026年）。失调的表观基因组景观是代谢障碍、神经系统疾病、癌症和心血管病理的特征，这些疾病都与衰老密切相关（La Torre、Lo Vecchio等人，2023年）。理解禁食如何在不同组织和细胞环境中改变基因调控网络，对于将禁食相关疗法转化为临床应用至关重要（Longo和Mattson，2014年）。本综述探讨了禁食作为衰老相关过程调节因子的作用，重点关注调控衰老和健康寿命的表观基因组和转录通路。

各章节要点

方法学途径与文献评估

本研究以系统性叙述分析的形式开展，旨在批判性地综合现有知识，了解禁食对衰老和健康寿命的表观基因组和转录调控的影响。利用PubMed、Web of Science、Scopus和Google Scholar进行了全面的文献回顾，同时审查了公共表观基因组资源，如基因表达综合数据库（GEO）和ENCODE。

检索策略整合了关键词和布尔运算符，

禁食作为进化上保守的衰老相关细胞适应调节因子

除寿命效应外，禁食与影响生物衰老轨迹有关，这反映在表观遗传年龄加速和甲基化漂变中。禁食状态是进化上保守的状态，营养剥夺是强烈的选择压力之一，促使具有更好适应性和适应度的有机体在恶劣的饥饿条件下被自然选择保留下来（Hwangbo、Lee等人，2020年）。饥饿和营养剥夺已被选择以……

禁食诱导的衰老表观基因组可塑性

衰老由相互重叠的分子和细胞通路引起，统称为衰老标志物，其中许多影响表观遗传调控或基因表达变化。禁食通过表观基因组和转录重编程针对多种衰老标志物。表观遗传变化被认为是衰老标志物之一。在衰老过程中，DNA甲基化模式发生漂变，组蛋白修饰模式丧失，整体染色质结构重组。禁食可以影响……

与表观基因组重塑相关的代谢感知通路

禁食或营养剥夺引起的代谢应激触发高度保守的营养感知通路，这些通路作为细胞能量状态与其表观基因组之间的直接联系（Wijngaarden、Bakker等人，2014年）。AMPK、sirtuins和mTOR等代谢调节因子将代谢物水平的变化与染色质修饰酶联系起来，重新编程转录输出以支持细胞维持、压力抵抗和健康寿命。

禁食期间的表观基因组重编程

禁食与短暂性表观基因组重塑有关，使细胞能够快速适应营养剥夺带来的能量应激。通过重新编程组蛋白标记、DNA甲基化和非编码RNA相互作用，禁食的表观基因组变化抑制和激活转录网络，以增强压力抵抗、细胞修复和健康寿命，并抑制与年龄相关的表观遗传改变（图3）。

衰老相关禁食的转录重编程

禁食触发适应性转录反应，有助于其对衰老相关通路的影响。禁食影响长寿的机制之一是通过调节保守转录因子的活性，这些转录因子将代谢应激与参与生存、修复和代谢效率的基因调控联系起来（Fazeli和Steinhauser，2025年）。FOXO家族是这类转录因子之一，在协调转录方面发挥关键作用……

禁食诱导的衰老细胞适应机制

禁食被认为能诱导一系列年轻化通路，这是一组协调的通路，致力于修复细胞并为未来提供保护。这些通路位于细胞代谢和转录重编程的下游，直接与多种随年龄受损的细胞质量控制机制相互作用。禁食期间mTOR的抑制解除了对自噬体产生的制动，而TFEB等转录控制器上调……

禁食和衰老中年龄相关的组织特异性表观基因组和转录反应

禁食反应的组织特异性在表观基因组和转录水平上均有体现。禁食期间发生的表观基因组变化是组织特异性的，并与每个器官的代谢和再生功能相匹配（Lo Re和Vinciguerra，2017年）。虽然全身代谢和激素信号触发禁食反应，但每个组织内的局部染色质可及性和转录调控影响随后的表型结果。图6总结了全身……

禁食、表观基因组与年龄相关疾病的调节

衰老是许多慢性疾病最重要的风险因素。越来越多的证据表明，禁食介导的表观基因组和转录重编程被认为是禁食调节疾病易感性和进展的关键因素（Vergara Nieto á等人，2025年）。禁食赋予保护效应的途径之一是通过重塑负责代谢控制、炎症和细胞……的基因调控网络。

禁食在衰老中的转化和治疗意义

随着我们对禁食诱导的表观基因组和转录重编程的理解不断加深，越来越有兴趣将这些见解转化为人类健康和衰老的临床干预措施（Wang等人，2022年）。间歇性禁食（IF）和限时进食（TRF）是人类中最广泛研究和最容易应用的禁食范式（Soliman，2022年）。通过实施营养剥夺期而不一定减少总热量摄入，……

跨生物系统的证据：从体外、动物和人类研究

虽然机制性见解在受控模型中很稳健，但人类证据仍然有限。总体而言，这些发现支持禁食作为衰老相关通路调节因子的作用，在不同生物系统中具有不同程度的转化相关性。表1总结了体外系统、动物模型和人类研究中的证据，突出了禁食相关的表观基因组和转录变化。

区分禁食范式：对衰老和表观基因组调控的意义

各种饮食方案在持续时间、热量摄入、营养组成和昼夜节律对齐方面差异显著（表2）。这些变体产生独特的代谢和分子反应，这对于理解其对衰老和表观基因组控制的影响至关重要（Wang等人，2022年）。间歇性禁食（IF）通常包括交替进食和禁食阶段，而无需减少总热量消耗，而限时进食……

禁食诱导的衰老表观基因组调控的概念和实验局限

虽然禁食已被证明与衰老相关的表观基因组和转录改变有关，但在解释这些结果时必须承认概念和实验上的限制。一个关键问题是区分适应性细胞反应与真正的衰老逆转。禁食的众多影响，如应激反应通路的激活和染色质调节因子的调控，更符合稳态适应性而非长期……

挑战、局限与未解决问题

尽管禁食作为衰老相关通路调节因子的兴趣日益增加，但许多障碍和局限性仍然存在，阻碍了对现有研究的解读。一个重要问题是禁食疗法的差异性，包括间歇性禁食、限时进食、长时间禁食、热量限制和禁食模拟饮食。这些方法在时间、热量消耗、营养内容和昼夜节律同步方面各不相同，导致不同的代谢……

未来展望

未来的研究应采用整合多组学方法，将表观基因组数据与转录组、蛋白质组、代谢组和微生物组数据集相结合，以建立细胞对禁食适应的全景模型（Saikia和Kalita，2025年）。这可以阐明代谢信号如何整合到基因调控网络中，最终影响基因表达、细胞功能和生物体衰老。单细胞和空间转录组学，结合表观基因组分析，可以……

结论

禁食是一种保守的生理干预手段，协调与衰老和健康寿命相关的代谢、表观基因组和转录反应。禁食激活关键的营养感知通路，促进从合成代谢活动向细胞维持、压力耐受和功能保护的转变。这些改变与调控自噬、线粒体功能、基因组完整性和炎症的基因表达程序的变化相关……

作者贡献声明

Abdel Halim Harrath：写作——审阅与编辑，写作——原始草稿，验证，方法论，调查研究，概念构思。Maroua Jalouli：写作——原始草稿，方法论，调查研究。Md Ataur Rahman：验证，方法论，调查研究。Valter Longo：写作——审阅与编辑。

机构审查委员会声明：不适用

知情同意声明：不适用

资金支持：本研究由沙特国王伊斯兰大学（IMSIU）科学研究院长办公室支持和资助（项目编号：IMSIU-DDRSP2601）。

利益冲突声明：作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Maroua Jalouli报告获得了伊斯兰国王穆罕默德大学（IMSIU）的资金支持。如果有其他作者，他们声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本报告中发表的工作。

致谢：作者感谢Saleh Alwasel教授在修改稿件准备过程中给予的亲切协助。

Abdel Halim Harrath | Maroua Jalouli | Md Ataur Rahman | Valter Longo