《The Journal of Nutrition》：Schisandra chinensis Modulates Cellular Senescence through Integrated Regulation of Redox, Mitochondrial, and Inflammatory Homeostasis
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摘要细胞衰老是一种基本过程，通过进行性氧化应激、线粒体功能障碍、慢性炎症以及细胞质量控制系统的受损来驱动机体衰老和衰弱。因此，越来越多的关注集中于能够通过平衡且具有生理相关性的方式调节衰老相关标志物的天然化合物。Schisandra chinensis (Turcz.) Ba
摘要
细胞衰老是一种基本过程，通过进行性氧化应激、线粒体功能障碍、慢性炎症以及细胞质量控制系统的受损来驱动机体衰老和衰弱。因此，越来越多的关注集中于能够通过平衡且具有生理相关性的方式调节衰老相关标志物的天然化合物。Schisandra chinensis (Turcz.) Baillon（五味子），一种在东亚传统医学中广泛使用的传统药用果实，近年来作为有前景的衰老调节（senostatic）候选物而崭露头角。本综述总结了当前的实验证据，表明五味子果（Schisandrae Fructus）提取物及其生物活性木脂素成分对细胞衰老通路产生多层次调控作用。越来越多的证据表明，五味子果通过抑制过量活性氧（ROS）的产生并激活内源性抗氧化防御机制来增强氧化还原稳态。与此同时，五味子果成分通过维持线粒体膜电位、减少线粒体氧化应激以及促进线粒体生物发生来保护线粒体功能。除氧化还原和线粒体调节外，五味子果还能抑制衰老相关分泌表型因子和炎症信号级联，从而减轻加重衰老和组织功能障碍的慢性低度炎症。新兴证据进一步表明，五味子果可调节自噬和线粒体自噬相关的质量控制通路，有助于清除受损的细胞组分并维持细胞稳态。重要的是，五味子果的生物学作用倾向于适应性调节而非过度激活通路，支持将其归类为衰老调节剂而非细胞毒性药物。总体而言，五味子果代表了缓解细胞衰老和衰弱核心机制的一种具有吸引力的天然多靶点候选物。未来仍需进一步研究以确定其长期疗效和转化潜力。
引言
细胞衰老是一种基本的生物学过程，其特征为不可逆的细胞周期停滞、氧化应激、线粒体功能障碍以及获得衰老相关分泌表型（SASP），这些特征共同导致组织衰老和退行性疾病[1], [2]。细胞衰老可由多种内在和外在应激因素触发，包括氧化应激、DNA损伤、端粒缩短、癌基因激活、线粒体功能障碍以及代谢失衡。尽管衰老的表型特征和生物学后果在不同细胞类型、组织和生理背景下差异较大，但一些核心标志物，包括持续性氧化应激、线粒体功能障碍、炎症激活以及细胞质量控制系统受损，在各种衰老模型中广泛保守。越来越多的证据表明，过量活性氧（ROS）的产生和受损的氧化还原稳态在不同细胞类型中均充当衰老的上游核心驱动因素[3], [4]。因此，鉴定能够调节氧化还原敏感信号通路以延缓或减轻细胞衰老的天然化合物已受到显著关注[5], [6], [7], [8]。\
Schisandra chinensis (Turcz.) Baillon是五味子果的植物来源，即干成熟果实，长期以来一直被用于东亚传统医学中。近年来，五味子果因其强效的抗氧化和细胞保护作用而受到越来越多的关注[9], [10]。实验研究表明，五味子果提取物在多种细胞模型中能有效抑制氧化应激、保护线粒体功能并减弱炎症反应。值得注意的是，新兴证据表明五味子果提取物可直接减轻细胞衰老表型，包括降低衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性、细胞周期抑制标记物表达以及促炎性SASP因子水平，凸显了其作为衰老调节剂的作用潜力[11]。
五味子果的生物学活性主要归因于其独特的木脂素成分，包括五味子醇甲、乙和丙（图1）。据报道，这些化合物能增强内源性抗氧化防御系统、调节氧化还原敏感转录因子的表达，并在应激条件下维持线粒体完整性[9], [12], [13]。此外，五味子果木脂素可调节与衰老和代谢稳态相关的关键信号通路，包括AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路、核因子κB（NF-κB）通路以及自噬相关通路[14], [15], [16], [17]，进一步支持了其与细胞衰老调节的相关性。
针对细胞衰老的治疗策略通常分为衰老消除（senolytic）和衰老调节（senomorphic/senostatic）两类。衰老消除剂选择性地消除衰老细胞以减少衰老细胞负担，而衰老调节干预则在不直接诱导细胞死亡的情况下减轻衰老相关的功能异常。越来越多的证据表明，衰老调节可能在慢性衰老和衰弱中具有独特优势，因为在这些情况下维持组织完整性和生理应激反应是理想的。衰老调节策略不同于不加选择地清除衰老细胞（衰老细胞也可能参与伤口愈合、组织重塑及其他情境依赖性的生理过程），其旨在抑制过度氧化应激、线粒体功能障碍、慢性炎症信号以及SASP的产生，同时维持细胞稳态。重要的是，由于这些通路的相对贡献因衰老诱导刺激和受影响的细胞类型而异，协调调节多种保守标志物的治疗干预可能比仅针对单一下游通路更具广泛适用性。在这方面，能够协调调节多种衰老标志物的天然多靶点化合物受到了越来越多的关注。五味子果所报道的广泛生物学活性，包括氧化还原调节、线粒体保护、炎症抑制以及自噬的适应性调节，表明其主要治疗价值在于对衰老相关通路的功能性重新校准，而非对衰老细胞的细胞毒性清除。
尽管在衰老调节的概念上有这些进展，但五味子果作为衰老调节干预手段的潜力尚未得到全面评估。特别是，一个整合其对氧化还原调节、线粒体稳态、炎症信号和衰老相关表型影响的统一框架仍然缺乏。因此，本综述旨在综合当前关于五味子果提取物及其生物活性木脂素在细胞衰老背景下的实验证据，并讨论其作为缓解年龄相关细胞功能障碍的天然治疗候选物的潜力。为便于逻辑推进，本综述首先通过介绍细胞衰老的主要标志物的生物学意义和总结五味子果及其主要木脂素对其调控作用的现有证据来进行考察。然后，将这些发现整合到一个统一的机制模型中，强调氧化还原调节、线粒体质量控制、炎症信号和自噬在衰老调节中的相互关联性质。
章节摘要
细胞衰老中氧化还原失调的生物学意义
氧化应激，其特征为ROS的过量积累和氧化还原缓冲能力的受损，被广泛认为是细胞衰老的主要上游驱动因素[3], [18]。持续的氧化还原失衡会诱导氧化性DNA损伤、激活应激响应激酶、破坏线粒体功能并促进细胞周期抑制通路的激活，从而促进衰老和SASP的建立[19], [20]。因此，恢复氧化还原
线粒体质量控制的衰老调节意义
综上所述，这些发现确立了线粒体质量控制是五味子果发挥衰老调节作用的主要标志物之一。其与炎症信号和细胞质量控制通路的功能关系将在后续章节中讨论。
结论
总之，本文所综述的证据支持五味子果作为一种多功能衰老调节候选物，通过协调的系统水平调节来调控细胞衰老的核心标志物。五味子果并非通过单一主导通路发挥作用，而是对氧化还原稳态、线粒体质量控制、炎症信号以及自噬相关的维护机制产生整合性效应。这种多靶点特征使五味子果区别于
作者贡献
作者确认对本手稿的所有方面，包括概念构思、文献综述、撰写和修改，均承担全部责任，并已批准手稿的最终版本。
数据可用性
本文章不适用数据共享，因为本研究中未创建或分析任何新数据。
生成式AI和AI辅助技术在撰写过程中的声明
在撰写本文的过程中，作者使用了ChatGPT来辅助语法校正、句子重构和提高可读性。使用该工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。
Yung Hyun Choi（崔永勋）
