唐氏综合征儿童夜间CO2升高与自主神经功能障碍的关系

《Journal of Intellectual Disability Research》：Elevated Nocturnal CO2 and Autonomic Dysfunction in Children With Down Syndrome

　　

背景：睡眠呼吸障碍（SDB）常并发于唐氏综合征（DS）。除上气道阻塞外，新近证据提示存在影响CO2调节的自主神经系统（ANS）功能障碍。本研究旨在探讨DS儿童的夜间气体交换情况，并与典型发育（TD）儿童进行比较，描述SDB和ANS功能障碍的临床体征、执行功能及运动技能，并探索经皮二氧化碳分压（PtcCO2）水平与神经心理学结局之间的潜在关联。 方法：在这项前瞻性研究中，研究人员于2019年10月至2022年3月期间招募了年龄在4至16岁、既往未确诊阻塞性睡眠呼吸暂停的DS儿童。进行了临床评估、自主神经症状问卷、执行功能问卷以及家庭夜间经皮氧二氧化碳监测；对于有症状和/或PtcCO2升高的儿童，进一步行多导睡眠监测（PSG）。 结果：共纳入48例DS儿童（中位年龄：8.0 [7.0–12.0]岁），其中30例获得了可判读的夜间血氧饱和度（SpO2）和PtcCO2记录。夜间平均PtcCO2中位数为44 [40–46] mmHg，显著高于TD儿童（p=0.01），包括在无或轻度OSA亚组中也如此（45 [41.5–46] mmHg）。SDB最常见的临床体征为睡眠不安（62%）、注意力难以集中（54%）和打鼾（48%），而自主神经功能障碍的眼部（51%）和消化系统（46%）症状也较常见。未发现夜间PtcCO2与执行功能或运动技能之间存在关联。 结论：DS儿童的夜间PtcCO2水平高于TD儿童，同时伴有提示自主神经功能异常的临床特征，这支持了全身性ANS功能障碍影响化学敏感性的假说。

研究背景与目的

唐氏综合征（DS）是最常见的遗传性疾病，其睡眠呼吸障碍（SDB）患病率远高于典型发育（TD）儿童，传统上归因于解剖结构异常及合并症。然而，越来越多的证据表明，DS患儿可能存在独立于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）严重程度的夜间气体交换异常，提示内在的呼吸调控缺陷。此外，已有研究发现DS患儿存在心率变异性（HRV）受损和先天性巨结肠病发生率增高，这些均指向自主神经系统（ANS）的整体功能失调。ANS负责调节心率、血压、消化及呼吸驱动中的化学敏感性，因此其功能障碍可能影响CO₂调节。但目前尚缺乏在SDB背景之外系统研究DS儿童呼吸控制的研究。为此，本研究旨在比较DS与TD儿童的夜间气体交换，描述SDB及ANS功能障碍的临床体征，评估执行功能和运动技能，并探索经皮二氧化碳分压（PtcCO₂）与神经心理学结局的潜在关联。

研究方法概述

这是一项前瞻性双中心干预性研究，在法国巴黎的Institut Jer?me Lejeune门诊部和Trousseau大学医院儿科肺科进行，于2019年10月至2022年3月间纳入48例4至16岁、既往未诊断OSA的DS儿童。研究使用SENTEC设备进行单次家庭夜间经皮氧二氧化碳监测，获取PtcCO₂和脉搏血氧饱和度（SpO₂）数据，并与先前发表的24例TD儿童参考值进行比较。对有SDB临床症状和/或高碳酸血症（平均PtcCO₂ > 45 mmHg）的儿童推荐住院多导睡眠监测（PSG）。同时采用基于法国睡眠研究学会共识问卷收集SDB体征，自行设计的结构化问卷收集自主神经功能障碍症状，并使用行为评定量表执行功能学前版/学龄版（BRIEF-P/BRIEF）和文兰适应行为量表第二版（VABS-II）分别评估执行功能和运动技能。

研究结果

3.1 夜间气体交换记录结果：在30例可获得判读PtcCO₂记录的DS患儿中，夜间平均PtcCO₂中位数为44 mmHg [40; 46]，显著高于健康TD儿童的参考值41 mmHg（p = 0.01）。73%（95% CI [52%, 83%]）的DS患儿平均PtcCO₂ > 41 mmHg。6例（20%）符合肺泡低通气的标准（PtcCO₂ > 50 mmHg超过总睡眠时间的2%）。

3.2 PSG记录结果：在17例完成住院PSG的患儿中，7例无OSA，4例轻度，1例中度，5例重度OSA。在11例无或轻度OSA的亚组中，平均PtcCO₂中位数为45 [41.5; 46] mmHg，最大值为49 [46; 49] mmHg，仍高于正常参考值。

3.3 SDB和自主神经功能障碍的临床体征：SDB最常见体征为睡眠不安（62%）、注意力困难（54%）和打鼾（48%）。ANS功能障碍最常见体征为眼部症状（51%，如泪液分泌不足、近视、瞳孔反射改变等）和消化系统症状（46%，如呕吐发作、腹泻和便秘），其次为四肢冰冷（40%）。

3.4 神经心理学测试结果：在BRIEF/BRIEF-P问卷中，约半数患儿（49%）的综合执行控制（CGE）T评分达到病理范围（≥ 65），工作记忆受损最为突出（65%患儿评分≥ 65）。VABS-II运动技能评估显示精细和粗大运动技能的年龄当量中位数分别为47个月和53个月，显著低于实际年龄。未发现平均PtcCO₂水平与执行功能或运动发展评分之间存在显著相关性。

讨论与结论

本研究表明，DS患儿的夜间PtcCO₂水平显著高于TD儿童，即使在无或轻度OSA的亚组中也是如此，这与既往多项研究一致，支持DS患儿存在不依赖于上气道阻塞的内在呼吸调控异常。研究还描述了DS群体中广泛的自主神经功能障碍临床特征，尤其是眼部和消化系统症状的高发率，结合既往发现的HRV异常和先天性巨结肠病高患病率，进一步支持DS中存在整体性ANS功能障碍的假说，这种功能障碍可能影响化学敏感性和通气驱动。动物模型中21号染色体上DSCAM基因的三倍化也被证实与高碳酸血症通气反应丧失有关。尽管未发现PtcCO₂与神经心理学表现的直接关联，但研究样本量主要针对夜间PtcCO₂差异而非相关性检验设计，需更大规模研究验证。研究局限性包括未对所有患儿进行PSG以排除重度OSA，以及缺乏同期TD对照组。

研究结论：在本研究中，DS患儿的夜间PtcCO₂水平高于TD儿童，并表现出多种提示自主神经功能异常的临床体征。因此，观察到的高碳酸血症可能反映了影响通气驱动和化学敏感性的潜在ANS功能障碍。这些发现揭示了DS儿童独特的生理特征，强调需要进一步探索ANS功能障碍与观察到的呼吸异常之间的潜在联系。对DS患者进行全面标准化的ANS功能评估至关重要，了解ANS受累的存在和程度可能有助于早期检测和靶向干预，最终改善DS患者的治疗和护理。持续性高碳酸血症对DS儿童神经认知功能的具体影响仍有待完全确定，这对于改善其认知发展和整体福祉至关重要。