《Nature Medicine》：Large-scale esophageal cancer screening through noncontrast computed tomography and artificial intelligence
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准确、无创、可规模化的筛查工具缺失，使早期食管恶性肿瘤（esophageal cancer, EC）检测仍是全球健康难题。虽然非增强计算机断层扫描（noncontrast computed tomography, NC CT）广泛可用，但食管作为中空管状结构易
准确、无创、可规模化的筛查工具缺失，使早期食管恶性肿瘤（esophageal cancer, EC）检测仍是全球健康难题。虽然非增强计算机断层扫描（noncontrast computed tomography, NC CT）广泛可用，但食管作为中空管状结构易发生塌陷与运动伪影，微小早期恶性病变难以与正常组织区分。研究人员开发了食管AI引导恶性病变评估（Esophageal AI-Guided malignant Lesion Evaluation, EAGLE）模型，用于从胸部NC CT中检测癌前病变与癌症——该任务历史上被认为不可能。EAGLE在两家中心6,813名患者上训练，并在三国12家中心80,612名患者的机会性与人群筛查场景中验证。对于已有CT的机会性筛查，多中心外部测试队列（8家中心，n=11,466）特异度98.5%，癌症敏感度90.0%、癌前病变敏感度52.5%；低剂量CT（low-dose CT, LDCT）验证（2家中心，n=1,607）表现相当，支持借肺癌筛查项目开展EC筛查。真实世界队列（3家中心，n=35,402）校准使假阳性减少72.7%且保留敏感度；前瞻性医院验证（n=17,446）阳性预测值（positive predictive value, PPV）42.2%，真实世界LDCT筛查（n=10,959）特异度99.94%。配对CT–内镜队列（2家中心，n=702）中，较高敏感度操作点下癌前病变敏感度65.0%、I期EC敏感度78.4%。前瞻性入组队列探索分析提示，对高危个体转诊内镜可提高筛查效率。结论是EAGLE有望作为早期EC筛查的可规模化工具。中国临床试验注册号：ChiCTR2300074806。
研究背景方面，食管恶性肿瘤（esophageal cancer, EC）主要包括食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）与食管腺癌（esophageal adenocarcinoma, EAC），全球负担重、晚期确诊多、缺乏规范化筛查程序。中国的高危人群内镜筛查虽能早发现早干预，但内镜有创、依从性低，难以在全球无症状人群中推广；液体活检、海绵细胞学等非内镜方法存在早期敏感度中等、成本高、需多次就诊等问题。非增强计算机断层扫描（noncontrast computed tomography, NC CT）无创、廉价、快速，且胸部CT本就覆盖全食管，但早期病变小、食管易生理塌陷、受心与大血管运动影响，放射科医师用NC CT识癌极难，甚至多数死于EC者在生前5年NC CT报告中无可疑发现。因此，利用人工智能（artificial intelligence, AI）从NC CT中检出EC及高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia, HGIN）具有重大临床价值。研究人员构建EAGLE模型，证明NC CT可用于EC及癌前恶性病变筛查，并可嵌入肺癌低剂量CT（low-dose CT, LDCT）筛查与人群内镜前风险分层流程。该论文发表于《Nature Medicine》，意义在于把原本“不可能”的NC CT食管恶病检测变为可验证、可部署的筛查范式。
关键技术方法上，研究人员采用两阶段框架：第一阶段用nnU-Net V2分割全食管区域，第二阶段用共享多层级特征的3D UNet类模型同时做病变分割与患者级恶性概率分类，并输出类激活映射（class activation mapping, CAM）热图；训练来自中山大学肿瘤防治中心（SYSUCC）与四川省肿瘤医院（SCCH）共6,813名患者，标签为病理确认EC/HGIN与随访阴性对照，病灶标注借助增强CT与病理交叉、再配准到NC CT；机会性筛查设99%特异度阈值，人群内镜前风险分层设98%敏感度阈值；LDCT用模拟低剂量工具训练EAGLE with LDCT simulation；真实世界用硬病例迭代得到EAGLE-Plus；读者研究含17名放射科医师与至少3个月洗脱期；外部验证含中国、捷克、澳大利亚多中心及内镜配对队列、前瞻性医院与LDCT真实世界队列。
研究结果部分，EAGLE模型小节说明：EAGLE输出二分类、病变分割掩膜与热图，正例含EC与HGIN，负例由2年随访或1年内阴性内镜确认。内部和外部验证用于机会性筛查小节说明：常规剂量NC CT内部2,500例AUC 0.991、敏感度89.4%、特异度99.3%；八家外部中心11,466例AUC 0.976、敏感度89.5%、特异度98.5%；HGIN外部敏感度52.5%，I期EC外部敏感度60.1%。LDCT验证小节说明：两家中心1,607例中，LDCT模拟策略模型在99%特异度下敏感度88.4%，优于原模型83.0%，HGIN敏感度达42.9%。Reader studies小节说明：17名医师独立读片平均早期病变敏感度低，EAGLE单独优于医师；加EAGLE辅助后医师敏感度由71.9%升至85.7%、特异度由79.6%升至91.7%，住院医表现接近食管专科医师。Real-world validation for opportunistic screening小节说明：35,402例真实世界用硬病例校准出EAGLE-Plus，14,644例验证中假阳性降72.7%、PPV由25.3%升至55.0%且敏感度不减；前瞻性17,446例医院验证PPV 42.2%，并发现初始标准医疗漏诊病例；10,959例真实世界LDCT队列特异度99.94%。EAGLE risk-stratified endoscopic screening小节说明：内镜筛查配对702例在98%敏感度阈值下AUC 0.932、EC敏感度92.2%、HGIN 65.0%、I期EC 78.4%；前瞻性530名高危者混合模拟显示EAGLE阳性分流可使内镜检测率由1.7%升至5.2%，避免67.6%内镜、阴性预测值99.46%。
讨论部分总结为：EAGLE价值体现在医院高特异机会筛查、医师决策辅助、LDCT肺癌筛查并入EC筛查、内镜前风险分层四类；其能学早期与癌前征象，源于增强CT–病理–NC CT配准的高质量体素标注。局限包括非中国人群与EAC/女性数据仍不足、内镜前分层缺大型成熟前瞻、前瞻随访短且内镜依从性差、读者研究非完全交叉设计。研究结论部分翻译为：综上所述，作为一种准确、无创、快速的工具，EAGLE证明了从NC CT与LDCT识别食管恶性及癌前病变成像AI方法的可行性；EAGLE有潜力将基于CT的AI分析从机会性筛查场景，拓展到人群预防中的风险分层应用。
