《Nature Medicine》：Blood proteomics of menopause map to brain aging and dementia risk
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绝经是生物衰老中的标志性过程，并与日后神经退行性疾病风险相关，但其潜在通路尚不清楚。研究人员使用多个队列的血液蛋白质组学数据，识别与绝经及其与脑衰老联系相关的生物学改变。在按STRAW+10严格分期的80名前、围及后绝经女性（43–58岁）血清NULISAse
绝经是生物衰老中的标志性过程，并与日后神经退行性疾病风险相关，但其潜在通路尚不清楚。研究人员使用多个队列的血液蛋白质组学数据，识别与绝经及其与脑衰老联系相关的生物学改变。在按STRAW+10严格分期的80名前、围及后绝经女性（43–58岁）血清NULISAseq蛋白质组学中，自发性绝经表现为炎症、突触、代谢及阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）生物学过程的失调，这些改变与激素的关联强于与年龄的关联。在年龄匹配的前/围与后绝经女性（n=2,814）血浆Olink蛋白质组学验证中，上述蛋白质组学偏移被复制，并显示出更广泛的炎症与分解代谢过程上调，以及器官与细胞（含脑）衰老加速。在4个独立老年女性队列（平均龄60.7–72.1岁；总n=11,925）中，较高的绝经蛋白质组学评分一致关联于认知衰老与痴呆风险。绝经的分子特征可为中年女性脑健康生物标志物或治疗靶点选择提供依据。
研究背景方面，绝经被视作衰老过程的关键拐点，所有中年卵巢持有者均会经历，伴随17β-雌二醇（17β-estradiol）、孕酮（progesterone）陡降与卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）持续升高，并产生多系统影响，可能关涉后期脑衰老与痴呆风险。已有观察性研究提示较早或手术绝经为AD危险因素，血管舒缩症状（vasomotor symptoms，如潮热、夜汗）与记忆表现、白质高信号及AD生物标志物相关。然而，既往人类研究缺乏严格绝经分期、面向脑衰老的蛋白质组学平台，且未将分子谱联结至认知结局，因此机制通路不明。为理解并干预早期脑衰老与痴呆风险，研究人员开展该项研究。
论文发表于《Nature Medicine》。研究人员以严格分期中年女性为发现队列，用超敏核酸连接免疫夹心测定（nucleic acid linked immuno-sandwich assay，NULISAseq）中枢神经（central nervous system，CNS）面板分析血清蛋白，并在大型UK Biobank（UKB）中用Olink平台跨平台验证，再在ADNI、UCSF BrANCH、WRAP与UKB老年女性中检验绝经蛋白质组学评分与认知及痴呆风险关系。
关键技术方法上，研究人员构建UCSB健康衰老研究（Healthy Aging Study，HAS）自发绝经发现队列（前、围、后绝经女性及年龄匹配男性），采用NULISAseq CNS面板测血清蛋白；以UKB中45–60岁年龄匹配前/围与后绝经女性做Olink等离子体蛋白质组学验证，并应用蛋白质组学衰老钟评估器官与细胞年龄；利用WRAP、ADNI、BrANCH及UKB老年女性队列做纵向/横断面认知与痴呆风险分析；统计上采用年龄校正ANCOVA、主成分分析（principal components analysis，PCA）估计绝经蛋白质组学评分（PC1）、线性模型、Cox模型等。
研究结果如下。自发性绝经队列：研究人员在80名43–58岁女性与36名男性中发现，后绝经女性相对前绝经女性有16个蛋白上调，涵盖炎症（CCL13、IL-12p70、CXCL1、CCL26、CCL2、CCL11、TEK、CD63）、突触/神经元网络（CNTN2、ACHE、SNAP25、BDNF）、代谢（IGFBP7、IGF1R）与AD（BACE1、p-tau231）生物学；PCA得出的绝经蛋白质组学评分随绝经阶段阶梯上升，且更受绝经阶段而非实足年龄驱动。绝经蛋白与雌二醇和FSH相关：年龄校正模型中评分与雌二醇负相关（β=-0.89）、与FSH正相关（β=1.29）；多变量中仅FSH显著，雌二醇相关蛋白（CCL26、CCL2、CD63、TEK）与FSH相关蛋白（CNTN2、CCL11、BACE1、ACHE、IGFBP7）形成可分离网络，说明不同蛋白反映不同激素相关生物学。伴血管舒缩症状女性炎症蛋白增幅最明显：围与后绝经女性中，夜汗关联较高评分（β=0.94），阴道干涩关联较低评分（β=-1.15）；夜汗者CXCL1、CCL26、CCL13、CCL2上调，阴道干涩者CNTN2、ACHE、IGFBP7下调。
跨平台绝经验证队列：UKB中45–60岁年龄匹配前/围与后绝经女性（总n=2,814）里，1,300个Olink蛋白差异丰度（FDR P<0.05），1,146上调、154下调；UCSB发现的13个共有蛋白中9个明确复制。通路分析显示生殖/生长因子信号下调，细胞因子信号、补体激活与细胞外基质分解上调。在2,340名年龄匹配女性中，后绝经者较同龄前/围绝经者在13项器官年龄中11项、38项细胞年龄中36项呈现更大（不利）年龄差，顶部为动脉、脑、肠及少突胶质细胞前体细胞年龄，支持绝经分类有效性并提示脑衰老作用。
老龄队列：WRAP中69.2岁女性里，潮热（β=0.58）、睡眠问题（β=0.45）与总症状数（β=0.16）关联较高绝经蛋白评分；CCL2是中年与老年女性中都关联血管舒缩症状的个别蛋白。四个老年女性队列（ADNI n=673、BrANCH n=100、WRAP n=93、UKB n=11,059）中，较高绝经蛋白质组学评分关联ADNI与BrANCH认知变化加快（ADNI β=-0.30；BrANCH β=-0.03）、WRAP全局认知较低（β=-0.27），以及UKB中阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）痴呆发病风险升高（HR=1.15），但非额颞、血管或全因痴呆显著；说明协调的促衰老生物学比单蛋白更重要。
讨论部分总结：研究人员指出，中年严格分期队列中绝经信号富集于炎症、代谢、突触与AD生物学，且较受激素而非年龄驱动；FSH关联BACE1、ACHE、CNTN2等AD与突触靶标，低雌二醇关联CCL26、CCL2、TEK等促炎标志；血管舒缩症状尤其潮热/夜汗反复关联CCL2，可能代表对绝经的适应不良生理反应并延续至晚年。跨平台大样本证实绝经伴随多系统生物老化加速，含脑与少突胶质细胞年龄；四队列一致显示绝经蛋白质组学评分不利认知与AD痴呆风险，但效应较小且单蛋白跨队列不一致，反映队列与平台差异及协调偏移本质。局限含发现样本小、横断激素与蛋白、症状自报、血液蛋白多组织来源；需纵向多组学确认。
研究结论部分翻译：研究人员应用阿托摩尔（attomolar）灵敏度、多重脑衰老蛋白质组学于严格分期中年女性队列，识别出富集炎症、代谢、突触与AD生物学的绝经分子信号；绝经相关蛋白质组学偏移与激素而非年龄更相关；围绝经期、早后绝经与老年女性中，血管舒缩症状关联促炎蛋白夸大性升高；顶级绝经蛋白质组学偏移在年龄匹配前/围与后绝经大型独立队列中跨分析平台稳健复制，并揭示反映多系统生物衰老加速（尤含脑与少突胶质细胞衰老）的广泛通路上调；在四个独立老年后绝经女性队列中，绝经蛋白质组学一致关联不利认知结局，说明绝经相关生物学偏移在绝经后数年乃至数十年仍具相关性。总体发现凸显联结绝经与认知衰老风险及韧性（resilience）的潜在生物学，并确认绝经作为理解脑衰老最早信号的关键窗口。
