《Journal of Environmental Sciences》：Prometryn induces intergenerational developmental toxicity in marine medaka
via disruption of ovarian and yolk lipid metabolism
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•异丙甲草胺损害了圆尾厚唇鱼的繁殖功能和卵巢脂质稳态。•亲本暴露于异丙甲草胺诱导了跨代发育毒性。•异丙甲草胺显著扰乱了卵巢甘油磷脂代谢。•异丙甲草胺将卵黄脂质利用重编程为缺乏多不饱和脂肪酸（PUFA）的状态。•脂质代谢失调将母体暴露与后代毒性联系起来。引言全球农药消耗以除草剂
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异丙甲草胺损害了圆尾厚唇鱼的繁殖功能和卵巢脂质稳态。
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亲本暴露于异丙甲草胺诱导了跨代发育毒性。
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异丙甲草胺显著扰乱了卵巢甘油磷脂代谢。
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异丙甲草胺将卵黄脂质利用重编程为缺乏多不饱和脂肪酸（PUFA）的状态。
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脂质代谢失调将母体暴露与后代毒性联系起来。
引言
全球农药消耗以除草剂为主（173.23 万吨），占总用量的 50% 以上，且增长速率最快，其次是杀菌剂（81.64 万吨）和杀虫剂（75.75 万吨）(Chen et al., 2025)。然而，只有 10%-30% 的施用除草剂被目标作物吸收，其余部分通过地表径流、淋溶和废水排放分散到周围环境中 via 表面径流 (Kroon et al., 2012; Li and Dag, 2004)。三嗪类除草剂，包括莠去津、乙草胺、特丁草胺和异丙甲草胺，由于其化学稳定性适中且具有中等脂溶性，被广泛应用且在环境中持久存在 (Xie et al., 2019)，监测研究报告称它们在中国沿海水域中频繁被检测到。例如，在乳山湾和东营沿海水域采集的样本中，100% 检测出异丙甲草胺，最大浓度分别达到 342 和 538 ng/L (Qiao et al., 2017)。最近的研究报道，异丙甲草胺在中国沿海水域频繁被检测到，渤海和黄海浓度达到 0.63 μg/L，在中国大连养殖区高达 2.1 μg/L (Yang et al., 2019; Zhang et al., 2021)。由于其持久性和脂溶性，三嗪类除草剂可能会在水生生物中积累，并可能通过食物网生物放大 (Yang et al., 2022)，从而引起对其对水生生态系统潜在风险的关注日益增长，包括对生物多样性、营养级稳定性和生态系统功能的长期影响。
鱼类繁殖和早期生命阶段对环境污染物特别敏感。众多研究表明，除草剂暴露可能会损害硬骨鱼的繁殖性能、胚胎发育和幼鱼存活率。例如，异丙甲草胺暴露显著降低了鲤鱼（Cyprinus carpio）胚胎的孵化率和存活率，并抑制了幼鱼生长 (Velisek et al., 2015)。我们之前的工作进一步证明，早期暴露于异丙甲草胺（1, 10, 100, 和 1000 μg/L）会在圆尾厚唇鱼（Oryzias melastigma）中诱导卵黄囊异常、心脏畸形、孵化延迟、体长缩短和死亡率增加 (Samreen et al., 2022)。尽管这种直接的胚胎毒性已被广泛研究，但越来越多的关注正转向亲本暴露及其对后代的潜在后果 (Chen et al., 2025; Yu et al., 2023; Zhou et al., 2023)。母体暴露于污染物可能会改变卵母细胞质量、卵黄营养成分和内分泌供给，从而即使在没有直接化学暴露的情况下也会影响胚胎发育 (Callet et al., 2022; Chen et al., 2025)。然而，尽管关于亲本污染物暴露后跨代毒性的证据越来越多，但目前尚不清楚异丙甲草胺是否会在后代中诱导类似的发育毒性，特别是在海洋鱼类中，以及母体脂质相关通路是否参与介导这些效应。
卵巢和卵黄脂质在联系母体营养状况与胚胎发育成功方面起着关键作用。在卵子发生期间，卵巢中大量的脂质动员和沉积促进了发育中卵母细胞内甘油三酯（TG）、磷脂和胆固醇的积累。这些母源性脂质随后被纳入卵黄，作为外源性摄食前支持胚胎形成的主要能量储备和结构基础 (Fraher et al., 2016)。因此，适当的卵巢脂质沉积和协调的卵黄脂质动员是胚胎能量平衡、膜生物发生和内分泌稳态的关键决定因素。脂质代谢紊乱日益被认为是鱼类化学毒性的潜在机制。越来越多的证据表明，农药暴露可以通过改变脂肪酸合成、β-氧化和脂质运输来扰乱脂质稳态，部分原因是关键代谢调节因子如过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）和固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的失调 (Dong et al., 2017; Hernández-Valdez et al., 2023)。通过干扰这些关键代谢途径，农药最终诱导脂质代谢障碍，通常表现为 TG 水平异常和脂质稳态的更广泛扰乱。特别是对于异丙甲草胺，尚不清楚在环境相关浓度下的慢性暴露是否扰乱母体卵巢脂质代谢，这种扰乱是否与 F1 代胚胎卵黄脂质代谢的改变有关，以及这些效应在多大程度上反映了母体代谢损伤。
因此，本研究以圆尾厚唇鱼（O. melastigma）为模型，从母体 - 后代的综合角度研究异丙甲草胺的繁殖和发育毒性（图 S1）。具体而言，我们评估了慢性亲本暴露于 1 和 100 μg/L 异丙甲草胺是否损害雌性的卵巢脂质代谢和繁殖性能，以及这些改变是否伴随着 F1 代胚胎卵黄脂质利用的扰乱和发育毒性。此外，进行了直接胚胎暴露实验作为比较方法，以区分改变的母体供给与对胚胎的直接毒效应的贡献。通过整合繁殖终点、卵巢脂质代谢、后代发育表型和比较暴露范式，本研究旨在建立一个机制框架，将异丙甲草胺诱导的母体脂质失调与跨代发育毒性联系起来，并为海洋环境中三嗪类除草剂的生态风险评估提供新的机制见解。
章节片段
化学品和实验生物
异丙甲草胺（纯度 ≥99.0%，CAS No. 7287–19–6）购自 Sigma-Aldrich（美国）。成年圆尾厚唇鱼（O. melastigma）购自中国海洋大学生态健康与环境工程实验室。鱼在受控实验室环境下饲养，条件如下：盐度 30 ‰，温度 28 ± 1 °C，溶解氧 7.0 ± 0.1 mg/L，光：暗周期为 14 h:10 h。每天喂食刚孵化的Artemia nauplii（卤虫无节幼体）。
慢性异丙甲草胺暴露后雌性亲本卵巢脂质积累、卵黄蛋白原合成和繁殖性能的紊乱
免疫组织化学分析显示，慢性异丙甲草胺暴露后，雌性圆尾厚唇鱼卵巢中异丙甲草胺生物积累（图 S2）。一致地，在暴露于异丙甲草胺的雌性卵巢中也观察到明显的组织学改变（图 1a-c）。特别是，对照鱼的卵巢表现出完整的卵泡架构和丰富的多发育阶段健康卵母细胞，而异丙甲草胺暴露导致显著的卵泡闭锁，
卵巢脂质失调作为异丙甲草胺诱导的繁殖损害的重要机制
在本研究中，慢性暴露于 1 和 100 μg/L 异丙甲草胺导致圆尾厚唇鱼性腺指数（GSI）降低、卵泡闭锁增加、产卵量减少和受精成功率降低，表明暴露雌性的卵巢功能和繁殖能力受损。鉴于三嗪类除草剂的脂溶性性质，异丙甲草胺的卵巢积累可能促成暴露雌性中观察到的卵巢功能障碍 (LeBaron et al., 2008)。卵巢脂质对于
结论
长期暴露于异丙甲草胺扰乱了雌性圆尾厚唇鱼（O. melastigma）的卵巢脂质代谢并损害了繁殖性能。这种亲本异丙甲草胺暴露进一步诱导了 F1 代胚胎的跨代发育毒性，伴随着卵黄脂质动员的紊乱和关键脂质代谢基因表达的改变。总体而言，脂质代谢失调代表了连接污染物暴露、繁殖损害和
未引用参考文献
Bao et al., 2022, Le Du-Carrée et al., 2021
CRediT 作者贡献声明
刘辉：写作 – 原稿，调查。赵文慧：调查。胡彦斌：概念化。崔子彤：调查。朱雅轩：调查。赵东初：方法论，调查。茹绍国：监督。张肖娜：写作 – 审阅与编辑，资源，方法论，资金获取，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。
致谢
本工作得到国家自然科学基金（编号 42577307 和 42277116）、泰山学者工程（编号 tsqn202312101）、山东省海外青年引进项目（编号 2024HWYQ-033）以及青岛科技示范工程（编号 25-1-5-cspz-25-nsh）的支持。
刘辉|赵文慧|胡彦斌|崔子彤|朱雅轩|赵东初|茹绍国|张肖娜
