氯胺酮与裸盖菇素辅助治疗荟萃分析的方法学局限性批判性评述

《npj Mental Health Research》：Matters arising: Methodological concerns and interpretative limitations of assessing subjective effects of ketamine

　　

摘要

本文针对荟萃分析的方法论和结论中存在的若干关键问题进行了探讨，包括研究设计的不一致、相关系数比较中的方法论缺陷，以及报告结果与其解释之间的差异。本文对关于迷幻药辅助治疗的持续讨论做出了重要贡献，并强调了未来研究中采用更加标准化方法论的必要性。

Dahan等人¹ 已做出了一项值得称道的努力，综合了关于氯胺酮和裸盖菇素的主观效应及其与治疗结局关系的现有文献。然而，若干关键的方法论和解释性问题——如研究设计的不一致、相关系数比较中的缺陷，以及报告结果与其解释之间的差异——值得进一步讨论和审慎考量。

首先，在氯胺酮治疗组方面，Dahan等人筛选的文章不包含在给予氯胺酮的同时结合心理治疗的研究，从而忽略了氯胺酮与心理治疗联合干预（即氯胺酮辅助治疗，KAP）的潜在协同效应²。这种方法被证明是有益的，可以改善治疗效果并延缓复发，正如Kew等人³ 最近进行的一项系统综述所展示的那样。有充分证据表明，在氯胺酮治疗期间之前、期间及之后提供的心理治疗可以最大化并延长治疗效果^4,5,6,7。此外，还存在一些成熟的整合性方法，如蒙特利尔模式，该模式将氯胺酮输注与结构化心理治疗及支持性环境相结合，以在治疗难治性抑郁症中产生更加持久的抗抑郁效果⁸。

相比之下，该荟萃分析中纳入的所有裸盖菇素研究均将心理治疗作为治疗过程中的一个重要组成部分。这一差异给两组之间的讨论比较带来了挑战，因为裸盖菇素的治疗效果可能不仅受到药物本身的影响，还可能受到心理治疗协同效应的干扰。研究设计中的这种不一致性可能部分解释了氯胺酮和裸盖菇素的主观效应与治疗结局之间相关性强度所观察到的差异。

其次，Dahan等人在其"氯胺酮与裸盖菇素"部分试图比较氯胺酮和裸盖菇素的主观效应与治疗结局之间的相关系数。然而，由于以下几个关键原因，这种比较在方法论上存在缺陷：(a) 用于测量氯胺酮主观效应的问卷（临床管理分离状态量表，CADSS，或简明精神病评定量表，BPRS）与用于测量裸盖菇素主观效应的问卷（神秘体验问卷，MEQ30；其他神秘体验测量工具，如意识状态问卷，SOCQ；五维度意识改变状态问卷，5D-ASC）不同。这些问卷捕捉的是主观体验的不同方面，测量的实际上是不同的构念；(b) 氯胺酮研究主要使用的是一般性精神症状量表（BPRS）或分离体验测量工具（CADSS），这些工具并非专门为测量氯胺酮效应而设计。相比之下，裸盖菇素研究使用的问卷是专门开发和验证用于测量神秘型迷幻体验的工具，因此裸盖菇素的问卷可能对其迷幻效应更为敏感和特异，可能导致与结局之间出现更强的相关性，而用于氯胺酮的量表则更为通用。因此，测量方法的差异可能是导致两种治疗之间观察到的相关性强度差异的原因，而非反映主观效应与治疗结局之间真实关系的差异。这一观察结果因以下事实而得到进一步强化：两项关于物质使用障碍（SUD）的氯胺酮研究使用了Hood的神秘体验量表（HMS），该量表测量的神秘体验核心维度与裸盖菇素研究中使用的是相似的，而这两项研究显示的可比R²值（氯胺酮为54%，裸盖菇素为60%）表明，主观效应在某些治疗情境中可能扮演着关键角色。

此外，测量工具的这一差异可能是氯胺酮研究观察到的较高异质性（I² = 55%）相比裸盖菇素研究（I² = 28%）的原因。

鉴于这些方法论问题，该部分中氯胺酮和裸盖菇素相关系数的直接统计比较应予以相当谨慎的解读。更恰当的做法是分别讨论每种治疗的结果，同时指出由于使用了不同的测量方法，直接比较面临困难。

第三，使用CADSS和BPRS的氯胺酮研究之间存在明显差异。(6)项CADSS研究的合并效应量为–0.182，转化为R² = 3.31%，而(4)项BPRS研究的合并效应量为–0.3875，转化为R² = 15.02%（若不包含Berman等人的研究和第一项研究，甚至可能高达23.36%）。这一差异相当显著，表明测量工具的选择（CADSS或BPRS）可能显著影响氯胺酮研究中主观效应与治疗结局之间观察到的相关性，因为与CADSS相比，BPRS似乎能够捕捉到主观效应与结局之间更强的关系。

此外，Dahan等人的文章中似乎存在一处不一致之处，即所述的R2值与基于报告合并分数的实际计算值不符。在讨论部分，作者提到"当包含两个将r的插补值设为零的研究时，R2为5%"，但–0.268的合并分数实际对应的R2约为7%。如果适用的话，这一不一致性可能需要作者进行澄清或更正。

总之，尽管Dahan等人的荟萃分析提供了有价值的见解，但若干关键问题削弱了其比较和结论的可靠性，从而低估了主观效应在迷幻药辅助治疗中的潜在重要性：

1. 1.

   纳入的氯胺酮研究不包含心理治疗，而裸盖菇素研究则包含心理治疗，这可能导致在抑郁症治疗研究中低估了氯胺酮相对于裸盖菇素的中介效应。

2. 2.

   在两项测量神秘体验的物质使用障碍（SUD）相关氯胺酮研究中，氯胺酮的效果与裸盖菇素所报告的疗效相当。

3. 3.

   测量工具（BPRS和CADSS与HMS）的差异可能是氯胺酮研究观察到的异质性高于裸盖菇素研究的原因。

这些问题共同凸显了未来研究采用更加标准化和可比的方法论以得出可靠结论的必要性。

此外，鉴于上述局限性，Dahan等人的标题可以被解读为过高地表述了其所进行定量综合分析的水平，将其定性为一项完整的荟萃分析。将标题改为"氯胺酮和裸盖菇素治疗的主观效应与治疗结局之间的相关性：系统综述与探索性分析"，可能更能准确地反映该研究的方法论方法，实际上也可能增强论文的质量。