表观遗传干预通过IRF8-CCL8-CCR5轴建立训练免疫增强三阴性乳腺癌抗肿瘤效应

《Nature Communications》：Histone deacetylase inhibition induces an antitumor IRF8-dependent trained immunity-like status in macrophages

　　

摘要

表观遗传重编程是先天免疫记忆的基础。然而，是否可以通过表观遗传干预诱导训练免疫来对抗肿瘤，以及控制这一过程的关键调节因子，目前仍不清楚。在此，我们证明组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）预处理可在单核细胞/巨噬细胞中建立类似训练免疫的状态，赋予多种雌性小鼠三阴性乳腺癌（TNBC）模型中强大的抗肿瘤效果。干扰素调节因子 8（IRF8）被确定为炎症转录程序的主调节因子，该程序受 IRF8 相关超级增强子调控并由 HDACi 强化。髓系特异性 IRF8 缺陷损害促炎巨噬细胞分化并消除 HDACi 诱导的抗肿瘤功效。此外，IRF8 驱动的表达 CCL8 的巨噬细胞亚群在 TNBC 微环境中募集并激活细胞毒性 CCCR5⁺CD8⁺ T 细胞。作为一项具有转化相关性的原理验证，过表达 CCL8 的靶向 EGFR 的 CAR T 细胞在人源化 TNBC 模型中表现出增强的迁移能力和疗效。我们的研究定义了 IRF8-CCL8-CCR5 轴作为先天和适应性抗肿瘤免疫的表观遗传增强枢纽。