转录控制从干扰素调节因子2向干扰素调节因子1的转换驱动先天免疫细胞激活

《Cell》：Switching of transcriptional control from interferon regulatory factor 2 to interferon regulatory factor 1 drives innate immune cell activation

　　

干扰素调节因子2（IRF2）是一种转录因子，能够预防小鼠和人类皮肤炎症，但矛盾的是，它通过上调gasdermin D（GSDMD）促进细胞焦亡。IRF2如何激活某些促炎基因却抑制炎症仍不清楚。研究人员发现，Irf2缺陷小鼠的皮肤炎症是由IRF1激活干扰素刺激基因（ISGs）所驱动。染色质分析显示，IRF1和IRF2占据相同的ISG调控位点，但由于IRF2是较弱的转录激活因子，它限制了IRF1对ISG的转录。Toll样受体（TLR）信号通过诱导Irf1而有利于IRF1驱动的转录。此外，IRF1将泛素连接酶SPOP招募至ISG位点，导致IRF2的蛋白酶体降解。这种从IRF2占据向IRF1占据的转变增强了ISG转录。总之，这些发现定义了一个层级转录回路，其中IRF2在稳态条件下限制IRF1活性，但在免疫应答期间被取代，使依赖于IRF1的基因程序得以执行，而这些基因程序对先天免疫和自身炎症至关重要。

**转录控制从IRF2向IRF1的转换驱动先天免疫细胞激活——论文解读**

干扰素（IFN）和干扰素刺激基因（ISGs）是先天免疫应答的核心介质，但它们的失调会导致自身免疫疾病。干扰素调节因子（IRF）家族包含9个成员，在促炎基因诱导中发挥不同作用。经典IFN信号通路中，模式识别受体（包括Toll样受体）激活IRF3，诱导IFNB1表达；随后分泌的I型IFN通过IFNα/β受体（IFNAR）激活JAK-STAT通路，磷酸化的STAT1和STAT2与IRF9形成干扰素刺激基因因子3（ISGF3）复合物，促进数百个ISGs转录。然而，IRF1和IRF2在其中的作用尚不清楚。已知IRF2缺失在小鼠和人类中导致严重皮肤炎症，但同时也通过上调gasdermin D（GSDMD）促进细胞焦亡；IRF1和IRF2共享相同的DNA结合基序（AAANNGAAANNNAAA，N为任意核苷酸），但IRF2如何既激活部分促炎基因又抑制炎症，以及细胞如何在需要ISG转录时克服IRF2的抑制作用，仍是未解决的问题。这项研究旨在阐明IRF1和IRF2在ISG表达调控中的层级关系及其分子机制。

研究人员利用小鼠遗传模型、原代巨噬细胞以及多种组学技术，揭示了IRF2抑制炎症的机制。他们发现，Irf2缺陷小鼠的皮肤炎症实际上由IRF1过度激活ISGs所驱动。单细胞RNA测序和染色质分析显示，IRF1和IRF2占据相同的ISG调控位点，但IRF2是较弱的转录激活因子，因此限制IRF1驱动的ISG转录。在TLR信号刺激下，IRF1被诱导上调，并通过招募E3泛素连接酶斑点型POZ蛋白（SPOP）至ISG位点，促进IRF2的蛋白酶体降解，从而实现从IRF2占据向IRF1占据的转变，增强ISG表达。这项研究定义了一个层级转录回路，揭示了IRF2在稳态下限制IRF1活性、在免疫应答时被取代的机制，为理解先天免疫和自身炎症的调控提供了新框架。该项研究发表在《Cell》。

在技术方法方面，研究人员使用了多种互补手段。他们利用Irf2?/?、Irf1?/?、Irf1?/?Irf2?/?、Spopfl/fl等小鼠模型，以及来自健康供体的原代人单核细胞分化的巨噬细胞，通过CRISPR-Cas9基因编辑进行功能验证。关键方法包括：单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析皮肤细胞异质性；染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）检测IRF1、IRF2和H3K²⁷ac